专利名称：一种含孟鲁司特和他汀类药物的药物组合物的制作方法支气管哮喘(简称哮喘)，其发病率呈逐年上升趋势，严重威胁着公众健康。哮喘是一种慢性气道炎症，是由多种炎性细胞参与的呼吸道慢性炎症。其特征为可逆性气道阻塞和气道反应性增高，气道阻塞由支气管粘膜炎症引起的分泌物增加、粘膜水肿和炎症刺激平滑肌痉挛两种因素造成；而气道反应性增高也是由于气道炎症引起的支气管上皮细胞损伤的结果。人们已经认识到，只有控制气道粘膜的炎症，才能达到最终降低气道高反应性、缓解哮喘症状的目的，现在的研究大多集中在气道，认为气道炎症是哮喘的主要发病机制。但实际上，哮喘病人的肺组织也有病理改变，并且不同类型的哮喘病人其病理变化不同。孟鲁司特montelukasW商品名顺尔宁singulair)是目前常用的是白三烯受体抑制药，在改善肺功能、降低气道高反应性、抑制气道重塑及抗肺纤维化，以及对炎症和免疫的影响等诸多方面都发挥重要作用。它具有多种生物学作用，能竞争性地与白三烯受体结合，从而抑制白三烯，特别是LTD-4的炎性作用，有效性防止因抗原、冷空气吸入及运动等诱发的气道痉挛，亦可使哮喘患者接受抗原刺激后支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞及其他炎症细胞减少，同时可减轻气道平滑肌收缩，降低气道高反应性。孟鲁司特具有抗炎及平喘的双重作用，但其抗炎作用较糖皮质激素弱。中国文献《国外医学药学分册》2003年10月第30卷第5期，284 287公开了，孟鲁司特钠与糖皮质激素对哮喘症状的控制效果和对气道炎症的抑制作用相仿，并且两者有协同和替代作用。正在接受吸入糖皮质激素治疗的哮喘患者，加用孟鲁司特可以逐渐减少糖皮质激素的用量。而中国文献《实用临床医药杂志》2006年第10卷第6期，47 49中提供了孟鲁司特与吸入性糖皮质激素的联合用药治疗哮喘的研究，研究结果表明孟鲁司特联合吸人糟皮质激素可以有效地改善重度哮喘患者的肺功能指标，缓解哮喘症状，治疗哮喘。 但在在该文献中所使用的孟鲁司特是口服用药。用药量较大，使用不方便。且有少量的全身作用，对胃肠道有刺激性。《药物不良反应杂志》2005年7卷2期116-117公开了在临床研究中，应用孟鲁司特有左右患者出现与用药有关的头痛、头晕、腹痛。他汀类药物为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂是降低冠心病风险的一个有效治疗手段。在药理研究中发现他汀类药物不仅具有良好的降血脂作用， 而且还具有抗炎症反应、稳定斑块和抑制血栓形成的作用，其作用机理包括增加一氧化氮合酶(nitric oxide syn2thase, N0S)的表达，降低内皮素-I (endothelin-1，ET-A)及活性氧中间体(reactive oxygen species, R0S)的合成；降低C反应蛋白(C-reactive ρ rotein，CRP)的水平；抑制巨噬细胞的生长及平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell, VSMC)的迁移。目前常用于临床的有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀，较新的还有瑞舒伐他汀和匹伐他汀。他汀类药物疗效显著、副作用小，已成为调脂的首选药物，而且在临床应用研究中，不断发现其新的用途。因而寻求开发一种副作用低，成本低，疗效好，能够抑制哮喘患者气道重构的药物，从根本上治愈哮喘，减轻患者的痛苦和巨额的医疗费用，具有重要意义。李丽芳等人 (《宁夏医科大学学报》2011年05期，孟鲁司特对动脉粥样硬化大鼠白三烯的影响及意义) 探讨了鲁司特钠与辛伐他汀对动脉粥样硬化的作用。而孟鲁司特钠和他汀类药物作为复方治疗呼吸道疾病，现有技术中未见报道。
发明人在大量实验研究的基础上意外的发现孟鲁司特钠与他汀类药物联用时，不仅具有较强的平喘效果，而且其抗炎作用也显著加强，该复方具有很好的协同作用。本发明的目的在于提供一种新的治疗支气管哮喘的药物组合物，其含有有效量的如下活性成分1)孟鲁司特或其药学上可接受的盐；和2) 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。其中孟鲁司特钠或其盐与3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂的质量比为1 0.01-10。上述的药物组合物中，所述的孟鲁司特药学上可接受的盐为孟鲁司特钠。所属的HMG-CoA还原酶抑制剂为洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或匹伐他汀中的一种或多种，优选瑞舒伐他汀。发明人根据临床试验的结果，将孟鲁司特钠和他汀类药物类药物以合适的剂量配比，将其制备开发成为方便患者服用的复方制剂。上面所述的药物组合物，优选孟鲁司特钠与瑞舒伐他汀重量比为1 0.1-1，最优选的孟鲁司特钠与瑞舒伐他汀重量比为1 0.3。按照本发明所提供的药物组合物制备成的药物制剂中，每一制剂单位含有孟鲁司特或其药学上可接受的盐的有效量为lmg-5mg，含有3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A(HMG-CoA)还原酶抑制剂的有效量为0. 05mg-10mg。优选的本发明所提供的药物组合物制备成的药物制剂中，每一制剂单位含有孟鲁司特钠的有效量为lmg-5mg，含有瑞舒伐他汀的有效量为0. 5mg-5mg。进一步优选的本发明所提供的药物组合物制备成的药物制剂中，每一制剂单位含有孟鲁司特钠的有效量为5mg，含有瑞舒伐他汀的有效量为1. 5mg。对于本领域的技术人员来说，给药频次是可以依据病情状况、年龄等因素综合考虑后确定的。本发明的复方制剂，口服给药和肠道外给药都能达到良好的效果。其中口服给药优选双层片、缓释片、分散片、口崩片、胶囊或滴丸等几种制剂形式。上述所述的双层片、分散片、胶囊还包含常用的辅料如淀粉、L_HPC(低取代羟丙基纤维素)、硬脂酸镁、微晶纤维素、PVP (聚乙烯吡咯烷酮)、微粉硅胶、羧甲基淀粉钠、叔丁基-4-羟基苯甲醚、滑石粉、维生素E、豫胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、乳糖、羧甲基纤维素钠、 羧甲基纤维素钙、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠辅料中的一种或多种。上述所述的缓释片和缓释胶囊优选了下列缓释辅料十六醇、十八醇、HPMC-4M(羟丙基甲基纤维素-4M)、HPMC-15M(羟丙基甲基纤维素-15M)、单硬脂酸甘油酯、乙基纤维素、 丙烯酸树脂RS100、丙烯酸树脂RL100、聚乙烯醇或乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一种或多种；在软胶囊的研制开发中优选了下列辅料维生素E、聚乙二醇400、PEG_3油酸酯(聚乙二醇-3油酸脂)、甘油、明胶、丙二醇或PEG-60异硬脂酸甘油酯(聚乙二醇-60异硬脂酸甘油酯)中的一种或多种；在滴丸的研制开发中优选了下列辅料PEG_1500(聚乙二醇-1500)、PEG-2000 (聚乙二醇-2000)、PEG-4000 (聚乙二醇-4000)或PEG-6000 (聚乙二醇-6000)中的一种或多种。由于哮喘是一种慢性疾病，需要长期用药。哮喘患者会对长期服药产生排斥心理， 为掩盖药物的苦味，增加口感，发明人还将口服片剂包衣，其中包括糖包衣、薄膜包衣。包衣后大大增加了患者的依从性。肠道外给药可以是注射剂、注射用粉针、喷雾剂、气雾剂、粉雾剂、口含片。其制备方法及药用辅料均为常用方法及其辅料。本发明药物组合物在治疗支气管哮喘发面的优势主要体现在以下几个方面通过动物实验数据显示孟鲁司特钠和3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂的复方具有很好的协同作用，经过大量的动物实验表明疗效显著，且降低了孟鲁司特钠的用量(单独使用的常规用量孟鲁司特钠IOmg/天，本发明的药物组合物中孟鲁司特钠的使用的常规用量为l_5mg/天，瑞舒伐他汀的使用的常规用量为0. l_5mg/天)，副作用显著减小，增加了用药的安全性。其次，本发明的药物组合物起效快，比孟鲁司特钠单方作用时间长；在提高了大鼠的存活率以及延长了引喘潜伏期方面与孟鲁司特钠单方相比具有显著性差异。动物试验显示本发明的药物组合物延长引喘潜伏期与孟鲁司特单方相比具有显著性差异，与他汀类药物相比具有极显著差异。第三，由于在组成固定复方时，各单药的剂量均有减少，因而药物副作用的发生率降低；关于治疗费用，由于所用药物剂量比单独使用时降低，且生产和包装成本降低，因此， 治疗费用不仅不会增加，反而会有下降，使得治疗的效益/费用比有明显提高。因此患者的治疗依从性大大增加，生活质量也就会明显改善。第四，本发明的药物组合物，不仅比孟鲁司特钠单方平喘效果强，而且其抗炎作用与孟鲁司特钠单方相比具有显著性差异。本发明的药物组合物除了能够显著降低小鼠BALF 中的嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、中性粒细胞数外，更能够出人意料的产生更好的降低BALF 巨噬细胞数的效果，从而在治疗哮喘时达到更好的治疗效果，为治疗哮喘病开辟了一条新的方向。瑞舒伐他汀IOg孟鲁司特钠Ig微晶纤维素200g羧甲基淀粉钠IOg硬脂酸镁4g8%淀粉浆适量制备工艺瑞舒伐他汀、孟鲁司特钠和辅料微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均勻， 加入适量的淀粉浆制软材，然过16目筛制粒。湿颗粒在60°C干燥，干颗粒过16目筛整粒， 筛出干粒中的细粉，与硬脂酸镁混勻，然后再与干颗粒混勻，压片，即得。实施例3片剂的制备瑞舒伐他汀5g孟鲁司特钠5g微晶纤维素200g羧甲基淀粉钠IOg硬脂酸镁4g8%淀粉浆适量制备工艺瑞舒伐他汀、扎鲁司特钠和辅料微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均勻， 加入适量的淀粉浆制软材，然过16目筛制粒。湿颗粒在60°C干燥，干颗粒过16目筛整粒， 筛出干粒中的细粉，与硬脂酸镁混勻，然后再与干颗粒混勻，压片，即得。实施例4双层片剂的制备辛伐他汀3g羟丙基甲基纤维素-4M40ga、微晶纤维素30g6%PVP的无水乙醇溶液适量
硬酯酸镁為制备エ艺辛伐他汀过100目筛，羟丙基纤维素-4M、微晶纤维素过80目筛，称取 处方量的辛伐他汀和羟丙基纤维素-4M、微晶纤维素混合均勻，加入6% PVP无水乙醇溶液 适量制粒，60°C干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。
孟鲁司特钠IOg
乳糖20gb、羧甲基纤维素钠60g
6%PVP的95%乙醇溶液 适量
硬酯酸镁2g制备エ艺孟鲁司特钠过100目筛，羧甲基纤维素钠、乳糖过80目筛，称取处方量 的孟鲁司特钠和羧甲基纤维素钠、乳糖混合均勻，加入6% PVP的95%乙醇溶液适量制粒， 60°C干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。C、将上述a，b两种组分采用双层压片机冲压即得双层片。实施例5双层片剂的制备
孟鲁司_Sg
乳糖30ga、羟丙基甲基纤维素-15M 20g
6%PVP的95%乙醇溶液 150g
山榆酸甘油酯2g制备エ艺孟鲁司特钠过100目筛，乳糖、羟丙基甲基纤维素-15M过80目筛，称取 处方量的孟鲁司特钠和乳糖、羟丙基甲基纤维素-15M混合均勻，加入6% PVP的95%乙醇 溶液适量制粒，60°C干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的山榆酸甘油酷。
阿托伐他汀5g
羟丙基纤维素30gb、糊精40g
6%PVP的95%乙醇溶液 1 OOg
滑石粉相制备エ艺阿托伐他汀过100目筛，羟丙基纤维素、糊精过80目筛，称取处方量的 阿托伐他汀和羟丙基纤维素、糊精混合均勻，加入6% PVP的95%乙醇溶液适量制粒，60°C 干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的滑石粉。
C、将上述a，b两种组分采用双层压片机冲压即得双层片。实施例6胶囊剂的制备a、孟鲁司特钠5g空白丸芯250g7 % PVP溶液(溶剂为90 %乙醇)200g制备工艺将孟鲁司特钠过120目筛，处方量称取，倒入下料斗中。开造粒包衣机(台湾元成机械厂)，入风压力OAbar，入风温度30°C，喷枪压力(CYL) !Bbar，雾化压力 (CAPl) 0. 8bar,倒入空白丸芯，造粒，下料速度4rpm，蠕泵12%，转盘转速145rpm，喷7% PVP 溶液(溶剂为90%乙醇)。造粒结束，50°C烘干，出料。b、洛伐他汀1. 5g空白丸芯90g7 % PVP溶液(溶剂为9O %乙醇)50g制备工艺将洛伐他汀过120目筛，处方量称取，倒入下料斗中。开造粒包衣机， 入风压力0. 5bar，入风温度30°C，CYL3bar，CAPl 0. 8bar，倒入空白丸芯，造粒，下料速度 4rpm，蠕泵6%，转盘转速160rpm，喷7% PVP溶液(溶剂为90%乙醇)。造粒结束，45°C烘干，出料。C、将a和b制得的小丸采用硬胶囊药物填充机按照每两粒胶囊中含孟鲁司特钠与洛伐他汀的重量分别为5mg和1. 5mg进行填充，即可。实施例7他汀类药物和孟鲁司特钠联合使用对哮喘大鼠的药效学实验实验目的利用测定实验前后大鼠肺体指数，大鼠BALF细胞分类计数，观察速发相哮喘症状和哮喘的潜伏期来考察孟鲁司特钠和他汀类药物复方对卵白蛋白诱发的支气管哮喘的抑制作用。受试药物瑞舒伐他汀和孟鲁司特钠复方的药物组合物组别设置空白组、模型组、孟鲁司特钠、瑞舒伐他汀组、孟鲁司特钠和瑞舒伐他汀复方A、B、C 量组、复方D组(孟鲁司特钠和阿托伐他汀复方组)、复方E组(孟鲁司特钠和辛伐他汀复方组)。灌胃给药剂量孟鲁司特钠0. 75mg/kg,
瑞舒伐他汀 0. 225mg/kg,孟鲁司特钠和瑞舒伐他汀复方A、B、C组剂量分别为0.75mg/kg孟鲁司特钠 +0. 225mg/kg瑞舒伐他汀、0. 75mg/kg孟鲁司特钠+0. 225mg/kg瑞舒伐他汀、0. 75mg/kg孟鲁司特钠+0. 75mg/kg瑞舒伐他汀，复方D组0. 75mg/kg孟鲁司特钠+0. 0075mg/kg阿托伐他汀复方组，复方E组0. 15mg/kg孟鲁司特钠+1. 5mg/kg辛伐他汀复方组。操作步骤大鼠哮喘模型的制备96只SD大鼠，体重为200 240g，按体重随机分为9组，每
8组10只。各组分别腹腔注射新鲜制备的5%卵白蛋白(lml/只)，正常对照组在腹腔注射生理盐水lml，5天后强化一次。10天后雾化吸入卵白蛋白生理盐水，每天一次，15min/ 次，连续35天。同时各组分别灌胃给药，10ml/kg，连续灌胃35天，正常对照组和模型组给予生理盐水灌胃，10ml/kg，连续灌胃35天。大鼠速发相哮喘的诱发用卵白蛋白和2%乙酰胆碱雾化攻击，诱发哮喘，观察各组的潜伏期和哮喘症状。观察指标引喘潜伏期，将各组大鼠分别放在密闭容器中，每次放入4只，再以卵蛋白溶液喷雾，任动物自行吸入，直至哮喘发作，记录从雾化到出现呼吸困难的时间，此项检测分别于激发阶段的第5、10、15天进行，取三次检测的平均值即为每只大鼠的引喘潜伏期。测定体重和肺体指数，处死动物，剪开胸部皮肤，打开胸腔，剥离肺组织，称取肺组织湿重，并计算肺体指数。计算方法如下体重差值=试验后体重-试验前体重；肺体指数 =肺重/试验后体重(g)X100%。试验各组对小鼠气道炎症的影响处死动物，并进行支气管肺泡灌洗收集灌洗液 (BALF)并进行分类计数统计。实验结果与统计分析1.各实验药物组对致敏大鼠抗原攻击后潜伏期的影响在试验组的大鼠中，他汀类药物和孟鲁司特钠对哮喘症状有显著的协同抑制作用，大大延长了支气管哮喘发病的潜伏期。尤其是孟鲁司特钠和瑞舒伐他汀复方组协同效果明显更好，具体实验结果见表1。表1孟鲁司特钠和瑞舒伐他汀复方对致敏大鼠抗原攻击后潜伏期的影响


本发明属于医药技术领域，本发明提供了一种含孟鲁司特和他汀类药物的药物组合物，本发明公开了该药物组合物在制备治疗哮喘疾病方面的用途。具体的本发明的药物组合物，含有孟鲁司特和3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂两种药物活性成分，其中孟鲁司特与3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂的质量比为1∶0.01-10。此外，本发明的复方制剂可以制成口服给药制剂或肠道外给药制剂。