喜树碱与青蒿琥酯偶联物及其制备方法与应用制作方法_李庆勇,王文超专利（琥酯,物制,喜树碱）-早鸽网

一种喜树碱与青蒿琥酯偶联物及其制备方法与应用制作方法

专利名称

一种喜树碱与青蒿琥酯偶联物及其制备方法与应用制作方法
发明者

李庆勇, 王文超
公开日

2014年11月26日
申请日期

2014年4月30日
优先权日

2014年4月30日
申请人

浙江工业大学
文档编号

A61P35/02GK104163823SQ201410181237
关键字

琥酯物制喜树碱青蒿偶联
权利要求

1.一种式(I)所示的喜树碱与青蒿琥酯偶联物2.一种如权利要求1所述的喜树碱与青蒿琥酯偶联物的制备方法，其特征在于所述的制备方法为将式(II)所示喜树碱和式(III)所示青蒿琥酯溶于有机溶剂a中，在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶的作用下，于15~50°C搅拌反应，TLC跟踪监测至反应不再进行，反应液后处理，即得式(I)所示的喜树碱与青蒿琥酯偶联物；3.如权利要求2所述的喜树碱与青蒿琥酯偶联物的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂a为氯仿或二氯甲烷4.如权利要求2所述的喜树碱与青蒿琥酯偶联物的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂a的体积用量以喜树碱的摩尔量计为I~lOmL/mmol5.如权利要求2所述的喜树碱与青蒿琥酯偶联物的制备方法，其特征在于所述的喜树碱与青蒿琥酯的投料物质的量之比为11~10 ;所述的喜树碱与1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的投料物质的量之比为11~56.如权利要求2所述的喜树碱与青蒿琥酯偶联物的制备方法，其特征在于所述4-二甲氨基吡啶的质量用量以喜树碱的摩尔量计为I~20mg/mmol7.如权利要求2所述的喜树碱与青蒿琥酯偶联物的制备方法，其特征在于所述的后处理方法为反应结束后，向反应液中加入有机溶剂b，抽滤，滤液依次用饱和氯化钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，所得浓缩物进行硅胶柱层析，洗脱剂为体积比1001的二氯甲烷与甲醇混合液，收集含目标化合物的洗脱液，浓缩干燥，即得式(I)所示的喜树碱与青蒿琥酯偶联物；所述的有机溶剂b为氯仿或二氯甲烷，其体积用量为有机溶剂a体积的2倍8.如权利要求2所述的喜树碱与青蒿琥酯偶联物的制备方法，其特征在于所述的制备方法为室温下，将青蒿琥酯溶于有机溶剂a中，溶解完全后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，搅拌30分钟，再加入4- 二甲氨基吡啶，继续搅拌30分钟，最后加入喜树碱，于25°C下搅拌反应3小时，反应结束后，向反应液中加入有机溶剂b，抽滤，滤液依次用饱和氯化钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，所得浓缩物进行硅胶柱层析，洗脱剂为体积比1001的二氯甲烷与甲醇混合液，收集含目标化合物的洗脱液，浓缩干燥，即得式(I)所示的喜树碱与青蒿琥酯偶联物；其中，所述的有机溶剂a为氯仿，并且所述有机溶剂a的体积用量以喜树碱的摩尔量计为3~5mL/mmol ;所述喜树碱与青蒿琥酯的投料物质的量之比为13 ;所述喜树碱与1_乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的投料物质的量之比为13 ;所述4- 二甲氨基吡啶的质量用量以喜树碱的摩尔量计为5~lOmg/mmol ;后处理过程中，所述有机溶剂b为氯仿或二氯甲烷，其体积用量为有机溶剂a体积的2倍9.如权利要求1所述的喜树碱与青蒿琥酯偶联物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于所述的肿瘤为脑肿瘤、口腔癌、咽喉癌、食管癌、肺癌、胃癌、肝癌、肾癌、前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、膀胱癌、皮肤癌、白血病、肉瘤、直肠癌、胶质瘤或人类免疫缺陷病毒
技术领域

[0001]本发明涉及一种喜树碱与青蒿琥酯偶联物及其制备方法，以及在制备抗肿瘤药物中的应用 (二)
专利摘要

本发明公开了一种式(I)所示的喜树碱与青蒿琥酯偶联物，其制备方法为将式(II)所示喜树碱和式(III)所示青蒿琥酯溶于有机溶剂中，在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶的作用下，于15～50℃搅拌反应，TLC跟踪监测至反应不再进行，反应液后处理，即得式(I)所示的喜树碱与青蒿琥酯偶联物；本发明喜树碱与青蒿琥酯偶联物可用于制备抗肿瘤药物；
发明内容
专利说明

一种喜树碱与青蒿琥酯偶联物及其制备方法与应用

专利详情
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权力要求
说明书
法律状态

一种喜树碱与青蒿琥酯偶联物及其制备方法与应用的制作方法(—) [0002]喜树碱来源于中国植物喜树，由于它独特的作用机制，在抗癌药物研究领域里，大量的喜树碱衍生物被合成与研究。喜树碱极其衍生物对于各种癌细胞都起到了良好的抑制效果，例如:肺癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、卵巢癌、黑色素瘤、淋巴瘤等。然而喜树碱并没有应用于临床，因为其自身极高的毒性和较差的溶解性。另一种从菊科蒿属植物青蒿中提取出的青蒿素一直作为抗疟疾药物使用了 2000多年，青蒿素极其衍生物一直被认为是安全有效的。研究发现，青蒿素在生物体内会与转铁蛋白结合，其自身化学结构包含了一个过氧桥，当与铁离子结合时会形成一个自由基，从而起到抑制作用。转铁蛋白为生物体内负责转运铁离子的功能性蛋白，相对于正常细胞，癌细胞对铁离子的需求量更高，这以至于青蒿素能对癌细胞起到更好的作用效果。例如乳腺癌细胞表面的转铁蛋白含量为正常细胞的5-15倍，转铁蛋白在乳腺癌细胞上表达，乳腺癌细胞吸收了大量铁离子，而正常细胞则没有。因此青蒿素对癌细胞的选择作用是因为该化合物在生物体内会与转铁蛋白结合，而转铁蛋白会向铁离子含量高的部位运输。 [0003]故利用青蒿素可以与转铁蛋白结合的机制，将青蒿素当作载体使用，而喜树碱具有对于各种癌细胞较高的抑制作用，但其自身毒性大的特点，我们将喜树碱与青蒿素衍生物——青蒿琥酯偶联，使其对癌细胞具有较好抑制效果的同时，降低自身毒性。 (三)

[0004]本发明目的是提供一种喜树碱与青蒿琥酯偶联物及其制备方法，以及在制备抗肿瘤药物中的应用，本发明喜树碱与青蒿琥酯偶联物对肝癌细胞(SMMC-7721)、人乳腺癌细胞(MCF-7)等均具有不同程度的增殖抑制作用。
[0005]为实现上述目的，本发明采用的技术方案是:
[0006]一种式(I)所示的喜树碱与青蒿琥酯偶联物:
[0007]

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