专利名称：Cetp表达的调节的制作方法控制与高胆固醇血症和心血管疾病有关的风险因子已经是学术界和工业的许多研究的焦点。因为升高的循环血浆低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平在高胆固醇血症和心血管疾病的发展中被鉴定为独立的风险因子，所以很多策略已指向降低在致动脉粥样硬化脂蛋白中携带的胆固醇的水平。相反，高密度脂蛋白(HDL)通过在称为反向胆固醇转运的过程中将过量胆固醇从外周组织递送至肝以分泌到胆汁中来防止血管动脉粥样硬化起关键性作用(Yamashita 等人，Biochim. Biophys. Acta, 2000，1529，257-275)。来自外周细胞的胆固醇被HDL吸收后，其转化成胆固醇酯。该HDL胆固醇酯可被运输回肝且被肝吸收，或被转移至极低密度脂蛋白(VLDL)、中等密度脂蛋白(IDL)和低密度脂蛋白(LDL) (Yamashita等人，Biochim. Biophys. Acta, 2000,1529, 257-275).HDL胆固醇酯的重新分配通过胆固醇酯转移蛋白(也称为CETP和脂质转移蛋白II)介导。在该过程中，CETP促进来自HDL的胆固醇酯的中性脂质转移成来自VLDL、IDL和LDL 的甘油三酯(Yamashita 等人，Biochim. Biophys. Acta, 2000,1529，257-275)。胆固醇酯转移蛋白存在于人和兔中，但不存在于哨齿类动物中(Hirano等人，Curr. Opin. Lipidol.,2000，11,589-596)。胆固醇酯转移蛋白于1987年克隆(Drayna等人，Nature，1987，327，632-634)，随后定位到染色体16q21 (Lusis等人，Genomics，1987，I，232-235)。其在肝、脾、小肠、脂肪组织、肾上腺、肾、心和骨骼肌中表达且由多种细胞类型(包括单核细胞源性巨噬细胞、B-淋巴细胞、脂肪细胞和肝细胞)分泌(Yamashita等人，Biochim. Biophys. Acta, 2000,1529,257-275)。胆固醇酯转移蛋白mRNA的两个同种型是已知的全长形式和其中外显子9缺失的可选剪接形式(Inazu等人，Biochemistry, 1992, 31, 2352-2358)。可选剪接形式已被证明表达在脂质转移中失活的蛋白并且其表达已被建议用作调节特定组织内脂质转移活性的开关(Inazu 等人，Biochemistry, 1992，31，2352-2358)。多种转基因动物(包括啮齿类动物，包含人胆固醇酯转移蛋白基因)已被工程化且综述(Barter等人，ATVB，2003，23，160-167)。胆固醇酯转移蛋白过表达与动脉粥样硬化之间的关系已证实在其中脂蛋白代谢与人的完全不同的小鼠模型中非常复杂(de Grooth等人，Journal of Lipid Res，2004，45，1967-1974)。在其中肝介导的致动脉粥样硬化脂蛋白摄取受损的小鼠模型中，CETP活性是促致动脉粥样硬化的但在高甘油三酯血症和功能障碍的 HDL 中，CETP 活性可以是有益的(de Grooth 等人,Journal of Lipid Res, 2004,45,1967-1974)。胆固醇酯转移蛋白缺乏(剪接缺陷或错义突变)引起胆固醇酯转移蛋白的浓度、组成和功能的各种异常情况并且已被鉴定为亚洲人群中高α脂蛋白症(HALP)的最常见原因(Yamashita 等人，动脉粥样硬化，2000,152，271-285)。已在糖尿病中的反向胆固醇转运的综述中检查胆固醇酯转移蛋白活性对反向胆固醇转运的效应(Quintao 等人，Diabetes Metab. Res. Rev.，2000,16, 237-250)。胆固醇酯从HDL至LDL和VLDL的转移的过程可能是有害的，因为LDL和VLDL已 知是致动脉粥样硬化的(Chong和Bachenheimer, Drugs, 2000,60, 55-93)。这种假设的支持可从以下方面得出显示极低的动脉粥样硬化发病率的大鼠中胆固醇酯转移蛋白的缺乏(Chong和Bachenheimer, Drugs, 2000,60, 55-93)和具有胆固醇酷转移蛋白缺陷的日本受试者具有高HDL水平和增加的寿命的观察(Inazu等人，N. Engl. J. Med.，1990，323，1234-1238)。相反，具有减少的胆固醇酯转移蛋白水平的日本男人的另一项研究发现增加的冠心病危险(Ishigami 等人，J. Biochem. (Tokyo)，1994,116,257-262)。胆固醇酯转移蛋白的小分子抑制剂在本领域中充分呈示并且包括多种结构种类(包括留醇、多环天然产物和杂环)(Sikorski 和 Glenn, Annu. Rep. Med. Chem.，2000, 35,251-260)。针对胆固醇酯转移蛋白的抗体(Saito 等人，J. Lipid Res.，1999，40，2013-2021 ；Sugano 等人，J. Lipid Res. , 2000,41,126-133)和来自猪血衆的妝(Cho 等人,Biochim.Biophys. Acta, 1998,1391,133-144)也已被证明用作人胆固醇酯转移蛋白的抑制剂。CETP的小分子抑制剂(SMI)已广泛地在临床中试验并且来自这些试验的结果已产生多种对药理学、功效和耐受性的效应(Vergeer和Stroes, Am J Cardiol. , 2009,104，32E-8E)。最初开发的CETP SMI之一是托彻普(Torcetrapib)。在早期临床试验中，发现托彻普是CETP的有效抑制剂并且提供了有益的LDL/HDL比转移(van der Steeg WA等人，Curr Opin Lipidol. , 2004,15 (6), 631-6)。然而，托彻普的开发由于处理组的不良事件增加而止步于临床III。托彻普的否定效应归因于血压的增加和循环醛固醇水平(Joy 和 Hegele，Curr Opin Cardiol.，2009，24 (4)，364-71)。而且，用托彻普治疗的患者也呈现出扩大的富含apoAII的HDL,其可能具有延缓的分解代谢(Brousseau ME等人，J Lipid Res.，2009，50(7)，1456-62)。临床开发中的两个其它 CETP SMI (Anacetrapib 和Dalcetrapib (以前称为JTT-705))并未显示对血压和醛固酮的负面效应并且提供了有益的 HDL 和 LDL 的转移(Masson D，Curr Opin Investig Drugs，2009，10 (9)，980-7 以及Rennings 和 Stalenhoef, Expert Opin Investig Drugs, 2008,17 (10), 1589-97)。然而，此时并未详细描述这些化合物对HDL代谢和清除的效应。Anacetrapib和Dalcetrapib的III期试验的即将来临的结果将显示CETP的小分子抑制剂是否是心血管疾病的可行治疗策略。靶向人胆固醇酯转移蛋白核苷酸329至349的硫代磷酸酯寡核苷酸用于抑制人胆固醇酯转移蛋白在人胆固醇酯转移蛋白转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系中的表达(Liu等人，Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. ,1999,19,2207-2213)。在该研究中，通过将寡核苷酸与N，N-二棕榈酰基甘氨酰基-载脂蛋白E(129-169)肽(用作LDL受体配体)缀合而开发了用于将反义硫代磷酸酯寡核苷酸祀向递送至肝的系统(Liu等人，Arterioscler.Thromb. Vase. Biol.，1999,19,2207-2213)。于胆固醇酯转移蛋白对血衆脂蛋白胆固醇水平(Sugano和Makino, J. Biol.Chem.，1996，271，19080-19083)和对动脉粥样硬化在兔中的发展(Sugano等人，J. Biol.Chem.，1998，273，5033-5036)的效应的体内研究中，靶向偶联至无唾液酸糖蛋白-聚-L-赖氨酸载体分子的兔胆固醇酯转移蛋白序列的位置148至168的21-mer反义寡核苷酸用于减少胆固醇酯转移蛋白的表达。这些研究得出结论，给兔施用反义寡核苷酸-无唾液酸糖蛋白缀合物可降低LDL和VLDL的血浆水平(Sugano和Makino, J. Biol. Chem.，1996，271，19080-19083)并且抑制动脉粥样硬化在兔中的发病率(Sugano等人，J. Biol. Chem.，1998，273,5033-5036)。在德国专利DE 19731609中公开且要求保护的是针对人胆固醇酯转移蛋白反义寡核苷酸(包括经修饰的DNA/RNA杂种寡核苷酸)以便抑制胆固醇酯转移蛋白的表达 (Budzinksi等人，1999)。在同一专利中另外公开且要求保护的是含有5’ -非翻译区域和调节序列的人胆固醇酯转移蛋白基因的转录构建体(Budzinksi等人，1999)。在美国专利申请USSN09/925, 139、11/031，827 和国际申请PCT/US02/24919 中公开的是靶向CETP的反义寡核苷酸和调节CETP的方法。目前，胆固醇酯转移蛋白抑制剂包括数类小分子、抗体、肽和先前引用的反义抑制剂的实例。所有这些抑制剂中，CETP的小分子抑制剂已在临床和实验室中得到最广泛的试验并且显示提供对完全血衆脂蛋白分布的阳性效应(Masson D, Curr Opin InvestigDrugs, 2009,10 (9), 980-7 以及 Rennings 和 Stalenhoef, Expert Opin Investig Drugs,2008，17(10)，1589-97)。然而，由于在用小分子抑制剂治疗的患者中观察到的对血压和醛固酮的潜在负面效应加之HDL亚类的潜在负面变化，仍需要通过可选方式抑制CETP活性的治疗剂(Joy 和 Hegele, Curr Opin Cardiol. , 2009, 24 (4), 364-71 和 Brousseau ME 等人，J Lipid Res.，2009，50(7)，1456-62) oCETP反义抑制提供了相比于传统小分子抑制剂的唯一优势，因为反义抑制剂不依赖于化合物与蛋白质的竞争结合并且通过减少CETP表达来直接抑制活性。反义化合物容易地在表达CETP的组织例如肝和脂肪组织中积累(Antisense DrugTechnology,第 2 版，ST Crooke 编，CRC Press, Boca Raton, FL)制备反义技术独特地适用于靶CETP表达和功能。反义技术作为用于减少某些基因产物的表达的有效方法出现并且由此可证明其可独特地用于多种调节CETP的治疗、诊断和研究应用。目前缺乏用于治疗心血管和代谢病症的可接受选择。因此本文的目的是提供用于治疗此类疾病和病症的化合物和方法。本申请引用的所有文件、或文件的一部分(包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍和书籍)据此通过引用清楚(针对本文所述的文件以及其整体)并入。发明概述本文提供的是可用于经由作用反义机理例如RNA酶H、RNAi和dsRNA酶，以及其它基于靶降解或靶占有的反义机理来调节基因表达和相关途径的反义化合物。本文提供的是用于抑制CETP表达并且治疗、预防、延缓或减轻CETP相关疾病、疾患或其症状的方法、化合物和组合物。在某些实施方案中，CETP相关疾病或疾患是心血管疾病或炎性疾病。在某些实施方案中，本发明的化合物和组合物包含靶向于CETP的长度为10至30个连接核苷的经修饰的寡核苷酸。CETP靶可具有选自SEQ ID NO :1_4中任一个的序列。靶向CETP的经修饰的寡核苷酸可具有的核碱基序列包含与SEQ ID NO :1-4的等长部分互补的至少8个连续核碱基。经修饰的寡核苷酸可具有包含至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个连续核碱基的核碱基序列。经修饰的寡核苷酸的连续核碱基部分可与选自SEQ ID NO :1-4中任一个的CETP区域的等长部分互补。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸包含a)由连接脱氧核苷组成的缺口区段；b)由连接核苷组成的5’翼区段；和c)由连接核苷组成的3’翼区段。缺口区段位于5’翼区段与3’翼区段之间并且每个翼区段中的每个核苷包含经修饰的糖。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由20个连接核苷组成，缺口区段由10个连接脱氧核苷组成，5’ 翼区段由5个连接核苷组成，3’翼区段由5个连接核苷组成，每个翼区段的每个核苷包含2’ -O-甲氧基乙基糖，每个核苷间键合是硫代磷酸酯键合且每个胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶。某些实施方案提供了减少动物中CETP表达或活性的方法，其包括向所述动物施用包含靶向本文描述的CETP的经修饰的寡核苷酸的化合物。某些实施方案提供了增加动物中的HDL水平和/或HDL活性的方法，其包括向所述动物施用包含靶向本文描述的CETP的经修饰的寡核苷酸的化合物。某些实施方案提供了减少动物中的LDL、TG或葡萄糖水平的方法，其包括向所述动物施用包含靶向本文描述的CETP的经修饰的寡核苷酸的化合物。某些实施方案提供了减少动物中的LDL/HDL比例的方法，其包括向所述动物施用包含靶向本文描述的CETP的经修饰的寡核苷酸的化合物。某些实施方案提供了减轻动物中的心血管疾病或代谢疾病的方法，其包括向所述动物施用包含靶向本文描述的CETP的经修饰的寡核苷酸的化合物。某些实施方案提供了用于治疗患有心血管疾病或代谢疾病的动物的方法，其包括1)鉴定患有代谢疾病或心血管疾病的所述动物，和2)向所述动物施用治疗有效量的包含经修饰的寡核苷酸的化合物，所述经修饰的寡核苷酸由20个连接核苷组成并且具有与SEQ ID NO :1-4中任一个至少90%互补(如对经修饰的寡核苷酸的整体性所测量)的核碱基序列，由此治疗患有心血管疾病或代谢疾病的动物。在某些实施方案中，向动物施用的治疗有效量的化合物减少动物中的心血管疾病或代谢疾病。发明详述应理解，前述一般描述和以下详细描述仅仅是示例性的且说明性的，并不限制如要求保护的本发明。在本文，使用的单数包括复数，除非另有明确指出。如本文所用的，使用的“或”意指“和/或”，除非另有指出。而且，使用的术语“包括”以及其它形式例如“包括”和“被包括”并不是限制性的。同时，术语例如“要素”或“组分”包含要素和组分两者，包含一个单元和要素以及包含一个以上亚单元的组分，除非另有明确指出。本文所述的部分标题仅仅是为了组织的目的并不应理解为限制所述的主题。本申请引用的所有文件、或文件的一部分(包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍和书籍)据此通过引用清楚(针对本文所述的文件以及其整体)并入。定义除非提供了明确定义，否则结合本文所述的分析化学、合成有机化学、以及医药和制药化学所用的命名法、以及它们的方法和技术是本领熟知且常用的。标准技术可用于化学合成以及化学分析。当允许时，所有专利、申请、公布的申请和其它公布、GENBANK登记号及可通过数据库例如National Center for Biotechnology Information (NCBI)和其它在本整个公开中提及的数据获得的相关序列信息通过引用(针对本文所论述的文件的部分以及其整体)并入本文。除非另有指出，下列术语具有以下含义“2’ -O-甲氧基乙基”(也称为2’ -MOE和2’ -O(CH2)2-OCH3)是指呋喃糖基环的2’位的O-甲氧基-乙基修饰。2’ -O-甲氧基乙基修饰的糖是经修饰的糖。 “2’ -O-甲氧基乙基核苷酸”意指包含2’ -O-甲氧基乙基修饰的糖部分的核苷酸。“3’靶位点”是指与特定反义化合物的3’最末端核苷酸互补的靶核酸的核苷酸。“5’靶位点”是指与特定反义化合物的5’最末端核苷酸互补的靶核酸的核苷酸。“ 5-甲基胞嘧啶”意指用与5 ’位连接的甲基修饰的胞嘧啶。5-甲基胞嘧啶是经修饰的核碱基。“约”意指在值的土 10%内。例如，如果提及“该化合物实现对CETP的至少约70%抑制”，则暗示该CETP水平被抑制在63%至77%的范围内。“活性药用剂(Active pharmaceutical agent) ”意指当施用于个体时提供了治疗益处的药物组合物中的物质。例如，在某些实施方案中，靶向于CETP的反义寡核苷酸是活性药用剂。“活性靶区域”或“靶区域”意指靶向一个或多个活性反义化合物的区域。“活性反义化合物”意指减少靶核酸水平或蛋白水平的反义化合物。“脂肪形成”意指脂肪细胞自前脂肪细胞的发展。“脂肪形成”意指脂肪的产生或形成，脂肪变性或脂肪浸润。“肥胖症”或“肥胖症”是指肥胖或与去脂肪体重有关的过度高量的体脂肪或脂肪组织的状态。体脂肪的量包括关心脂肪遍及身体的分布和脂肪组织沉积物的大小与质量。体脂肪分布可通过皮肤褶测量、腰臀围比或技术例如超声、计算机断层摄影术或核磁共振成像来评价。根据疾病控制和预防中心，体重指数(BMI)为30或以上的个体被认为是肥胖的。本文所用的术语〃肥胖症〃包括由于在体内脂肪组织的过度积累而使体脂肪的增加超过身体需要的疾患。术语“肥胖症”包括但不限于以下疾患成年型肥胖症；营养性肥胖症；内源性或炎性肥胖症；内分泌性肥胖症；家族性肥胖症；胰岛功能亢进性肥胖症；增生性-肥大性肥胖症；性腺机能衰退性肥胖症；甲状腺功能减退性肥胖症；终身性肥胖症；病态肥胖症和外源性肥胖症。“伴随施用(Administered concomitantly) ”是指以两种活性剂的药理学作用在患者中同时出现的任何方式两种活性剂的共施用。伴随施用不需要两种活性剂以单一药物组合物、以相同剂量形式或通过相同施用途径施用。两种活性剂的效应不需要同时显示它们自身。效应仅需要在一定时段内重叠并且不需要共存。“施用”意指给动物提供活性剂，并且包括但不限于通过医学专业人员施用和自身施用。“活性剂(Agent) ”意指当施用于动物时可提供治疗益处的活性物质。“第一活性齐U”意指本发明的治疗化合物。例如，第一活性剂可以是靶向CETP的反义寡核苷酸.“第二活性剂”意指本发明的第二治疗化合物(例如靶向CETP的第二反义寡核苷酸)和/或非-CETP治疗化合物。“减轻”是指减轻相关疾病、病症或疾患的至少一个指标、症状或症候。指标的严重度可通过本领域技术人员已知的主观或客观量度来确定。“动物”是指人或非-人动物，包括但不限于小鼠、大鼠、兔、狗、猫、猪和非-人灵长类，包括但不限于猴和猩猩。“反义活性”意指归因于反义化合物与其靶核酸的杂交的任何可检测或可测量的活性。在某些实施方案中，反义活性是由此类靶核酸编码的把核酸或蛋白的量或表达的减少。“反义化合物”意指能够通过氢键合经受与靶核酸杂交的寡聚化合物。如本文所用的，术语“反义化合物”包括本文所述的化合物的药学上可接受的衍生物。“反义抑制”意指在与靶核酸互补的反义化合物的存在下靶核酸水平或靶蛋白水平相比于在反义化合物存在下的靶核酸水平或靶蛋白水平的减少。“反义寡核苷酸”意指具有允许与相应的靶核酸区域或区段杂交的核碱基序列的单链寡核苷酸。如本文所用的，术语“反义寡核苷酸”包括本文所述的化合物的药学上可接受的衍生物。“含有ApoB的脂蛋白”意指具有载脂蛋白B作为其蛋白组分的任何脂蛋白，并且应理解为包括LDL、VLDL、IDL和脂蛋白，且可通常由脂质降低剂和疗法靶向。“含有ApoB-IOO的LDL”意指含有ApoB-IOO同种型的LDL。“动脉粥样硬化”意指影响大型和中型动脉的动脉的硬化并且其特征在于存在脂肪沉积物。脂肪沉积物被称为"动脉粥样化"或“斑块”，其主要由胆固醇和其它脂肪、钙和癜痕脂肪，以及动脉内层的损伤组成。“双环糖”意指通过两个非孪位环原子的桥接修饰的呋喃糖基环。双环糖是经修饰的糖。“双环核酸”或“BNA”是指核苷或核苷酸，其中该核苷或核苷酸的呋喃糖部分包括连接呋喃糖环上的两个碳原子的桥，由此形成双环系统。“帽结构”或“端帽部分”意指已在反义化合物的任一末端并入的化学修饰。“心血管疾病”或“心血管病症”是指一组涉及心、血管或循环的疾患。心血管疾病的实例包括但不限于，动脉瘤、心绞痛、心律不齐、动脉粥样硬化、脑血管疾病(中风)、冠心病、高血压、血脂障碍、高脂血症和高胆固醇血症。“胆固醇酯转移蛋白”或“CETP” (也称为脂质转移蛋白II)意指CETP的任何核酸或蛋白。“CETP表达”意指从编码CETP的基因转录的mRNA的水平或从mRNA翻译的蛋白的水平。CETP表达可通过本领域已知的方法例如Northern或Western印迹来测定。“CETP核酸”意指任何编码CETP的核酸。例如，在某些实施方案中，CETP核酸包括编码CETP的DNA序列、从编码CETP的DNA转录的RNA序列(包括包含内含子和外显子的基因组DNA)和编码CETP的mRNA序列。“CETP mRNA”意指编码CETP蛋白的mRNA。“化学上不同的区域”是指以某种方式化学上不同于同一反义化合物的另一区域的反义化合物的区域。例如，具有2’ -O-甲氧基乙基核苷酸的区域化学上不同于具有无2’ -O-甲氧基乙基修饰的核苷酸的区域。“嵌合反义化合物”意指具有至少两个化学上不同的区域的反义化合物。“共施用”意指给个体施用两种或更多种活性剂。两种或更多种活性剂可以在单一药物组合物中，或可以在分开的药物组合物中。两种或更多种活性剂中的每一种可通过相同或不同的施用路径施用。共施用包括平行或相继施用。“受限的乙基”或“cEt “是指具有包含在4’与2’碳原子之间的甲基(亚甲基氧基)(4’ -CH(CH3)-0-2’ )桥的呋喃酰基糖的双环核苷。 “胆固醇”是存在于所有动物组织的细胞膜中的甾醇分子。胆固醇必须经由脂蛋白在动物的血浆中进行转运，所述脂蛋白包括极低密度脂蛋白(VLDL)、中等密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。“血浆胆固醇”是指存在于血浆或血清中的所有脂蛋白(VDL、IDL、LDL、HDL)酯化的和/或非酯化的胆固醇的总和。“胆固醇吸收抑制剂”意指抑制由饮食获得的外源性胆固醇的吸收的活性剂。“互补性”意指第一核酸与第二核酸的核碱基之间配对的能力。在某些实施方案中，第一核酸与第二核酸之间的互补性可在两条DNA链之间、在两条RNA链之间，或在DNA和RNA链之间。在某些实施方案中，一条链上的一些核碱基基于其它链与互补氢键合匹配。在某些实施方案中，一条链上的所有核碱基基于其它链与互补氢键匹配。在某些实施方案中，第一核酸是反义化合物且第二核酸是靶核酸。在某些此类实施方案中，反义寡核苷酸是第一核酸且靶核酸是第二核酸。“连续核碱基”意指彼此直接相邻的核碱基。“交叉反应的”意指靶向一个核酸序列的寡聚化合物可与不同核酸序列杂交。例如，在一些情况下，靶向人CETP的反义寡核苷酸可与鼠CETP交叉反应。寡聚化合物是否与核酸序列而不是其指定靶交叉反应取决于该化合物与非-靶核酸序列所具有的互补性的程度。“治愈”意指恢复健康或规定的针对疾病的治疗的方法。“冠心病(CHD) ”意指供应血和氧至心脏的小血管的狭窄，其通常是动脉粥样硬化的结果。“脱氧核糖核苷酸”意指在核苷酸的糖部分的2’位具有氢的核苷酸。脱氧核糖核苷酸可被多种取代基中的任一种修饰。“糖尿病(Diabetes mellitus) 〃或〃糖尿病〃是特征在于紊乱的代谢和异常高的血糖(高血糖症)的综合征，这是由胰岛素水平不足或胰岛素敏感性降低引起的。特有症状是由于高血糖水平导致的过量尿生成(多尿症)、过度口渴和试图补偿排尿增加的流体摄取的增加(烦渴)、由于高血糖对眼光学的效应导致的视力模糊、不明体重减轻和嗜睡。“糖尿病性血脂障碍”或“具有血脂障碍的2型糖尿病”意指特征在于2型糖尿病、减少的HDL-C、升高的甘油三酯和升高的小且致密LDL颗粒的疾患。“稀释剂”意指组合物中缺少药理学活性但是药学上必需或期望的成分。例如，注射型组合物中的稀释剂可以是液体，例如盐水溶液。“血脂障碍”是指脂质和/或脂蛋白代谢的病症，包括脂质和/或脂蛋白过度生成或缺乏。血脂障碍可表现为脂质例如胆固醇和甘油三酯以及脂蛋白例如低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的升高。“剂量单位”意指提供药用剂的形式，例如丸剂、片剂或其它本领域中已知的剂量单位。在某些实施方案中，剂量单位是含有冻干的反义寡核苷酸的小瓶。在某些实施方案中，剂量单位是含有复原的反义寡核苷酸的小瓶。“剂量”意指在单个施用中或在指定时间内提供的指定量的药用剂。在某些实施方案中，剂量可在一个、两个或多个大丸剂(bolus)、片剂或注射剂中施用。例如,在某些实施方案中，当期望皮下施用时，所需剂量需要不易由单次注射调节的体积，因此，两个或更多个注射可用于实现所需剂量。在某些实施方案中，药用剂通过在延长的时段内或连续地输注来施用。剂量可被陈述为每小时、每天、每周或每月药用剂的量。剂量可例如以mg/kg表 /Jn ο“有效量”或“治疗有效量”意指足以在需要活性剂的个体中实现所需生理学结果的活性药用剂的量。有效量可在个体间变化，取决于待治疗个体的健康和身体条件、待治疗个体的分类群、组合物的制剂、个体的医疗条件的评价、以及其它相关因素。“完全互补”或“ 100%互补”意指第一核酸的核碱基序列的每个核碱基在第二核酸的第二核碱基序列中具有互补核碱基。在某些实施方案中，第一核酸是反义化合物且第二核酸是靶核酸。“缺口基体(Gapmer) ”意指其中具有多个支持RNA酶H切割的核苷的内部区域位于具有一个或多个核苷的外部区域的嵌合反义化合物，其中包含内部区域的核苷化学上不同于包含外部区域的核苷。内部区域可被称为“缺口区段”且外部区域可被称为“翼区段”。“缺口加宽的”意指具有12或更多个连续2’ -脱氧核糖核苷的缺口区段的嵌合反义化合物的位置在具有I至6个核苷的5’和3’翼区段之间和与所述5’和3’翼区段直接相邻。“葡萄糖”是被细胞用作能量和炎性中间体的来源的单糖。“血浆葡萄糖”是指存在于血浆中的葡萄糖。“高密度脂蛋白-C(HDL-C) ”意指与高密度脂蛋白颗粒相关的胆固醇。HDL-C在血清(或血浆)中的浓度通常以mg/dL或nmol/L量化。“HDL-C”和“血浆HDL-C”是指分别在血清和血浆中的HDL-C。"HMG-CoA还原酶抑制剂”意指通过抑制酶HMG-CoA还原酶起作用的活性剂，例如阿托伐他汀、罗苏伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀。“杂交”意指互补核酸分子的退火。在某些实施方案中，互补核酸分子包括反义化合物和靶核酸。“高胆固醇血症”意指这样的疾患，其特征在于升高的胆固醇或循环(血浆)胆固醇、LDL-胆固醇和 VLDL-胆固醇，如根据 Expert Panel Report of the NationalCholesterol Educational Program(NCEP) of Detection, Evaluation of Treatment ofhigh Cholesterol in adults 的指南(参见，Arch. Int. Med. (1988) 148,36-39)。“高脂血症”或“血脂过多(hyperlipemia) ”是特征在于升高的血清脂质或循环(血浆)脂质的疾患。这种疾患显示异常高的脂肪浓度。循环血液中的脂质部分是胆固醇、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白和甘油三酯。“高甘油三酯血症”意指特征在于升高的甘油三酯水平的疾患。“鉴定”或“选择患有代谢疾病或心血管疾病的动物”意指鉴定或选择已诊断有代谢疾病、心血管疾病或代谢综合征的受试者；或，鉴定或选择患有代谢疾病、心血管疾病或代谢综合征的受试者包括但不限于闻胆固醇血症、闻血糖症、闻脂血症、闻甘油二酷血症、高血压、增加的胰岛素抵抗、减少的胰岛素敏感性、超过正常体重、和/或超过正常体脂肪含量或其任何组合。此类鉴定可通过任何方法实现，包括但不限于标准临床试验或评价，例如测量血清或循环(血浆)胆固醇、测量血清或循环(血浆)血液-葡萄糖、测量血清或循环(血浆)甘油三酯、测量血压、测量体脂肪含量、测量体重等。“提高的心血管结果”意指不良心血管事件或其风险发生的减少。不良心血管事件的实例包括但不限于死亡、再梗塞、中风、心源性休克、肺水肿、心跳停止和房性心律失常。 “直接相邻”意指在直接相邻的要素之间例如区域、区段、核苷酸和/或核苷之间没有插入要素。“个体”或“受试者”或“动物”意指对于治疗或疗法所选定的人或非-人动物。〃诱导〃、〃抑制〃、〃加强〃、〃升高〃、〃增加〃、〃减少〃等例如指示两个状态之间的定量差异。例如，〃有效抑制CETP的活性或表达的量”意指CETP在经处理的样品中的活性或表达的水平不同于CETP活性或表达在未经处理的样品中的水平。此类术语用于例如表达水平和活性水平。“抑制表达或活性”是指RNA或蛋白的表达或活性的减少或阻断并且不一定指示表达或活性的完全消除。“胰岛素抵抗”被定义为其中正常量的胰岛素不足以从脂肪细胞、肌细胞和肝细胞产生正常胰岛素响应的疾患。脂肪细胞中的胰岛素抵抗导致所存贮甘油三酯的水解，其升高血浆中的游离脂肪酸。肌肉中的胰岛素抵抗减少葡萄糖摄取而肝中的胰岛素抵抗减少葡萄糖存贮，两种效应用于升高血糖。胰岛素和葡萄糖的高血浆水平由于胰岛素抵抗而常引起代谢综合征和2型糖尿病。“胰岛素敏感性”是个体如何有效地加工葡萄糖的量度。具有高胰岛素敏感性的个体有效地加工葡萄糖，而具有低胰岛素敏感性的个体不能有效地加工葡萄糖。“核苷间键合”是指核苷之间的化学键。“静脉内施用”意指进入静脉的施用。“连接核苷”意指键合在一起的相邻核苷。“脂质降低”意指受试者中的一种或多种脂质的减少。脂质降低可用一个或多个剂量随时间流逝而发生。“降脂质治疗”或“脂质降低剂”意指提供给受试者以减少受试者中的一种或多种脂质的治疗方案。在某些实施方案中，提供降脂质治疗以减少受试者中的CETP、ApoB、总胆固醇、LDL-C, VLDL-C, IDL-C、非-HDL-C、甘油三酯、小且致密的LDL颗粒和Lp (a)中的一者或多者。降脂质治疗的实例包括他汀类药物、贝特类药物、MTP抑制剂。“脂蛋白”例如VLDL、LDL和HDL是指一组存在于血清、血浆和淋巴且对于脂质转运重要的蛋白质。每种脂蛋白的化学组成不同，因为HDL具有较高的蛋白与脂质的比例，而VLDL具有较低的蛋白与脂质的比例。“低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C) ”意指低密度脂蛋白颗粒中携带的胆固醇。LDL-C在血清(或血浆)中的浓度通常以mg/dL或nmol/L量化。“血清LDL-C”和“血浆LDL-C”是指分别在血清和血浆中的LDL-C。“主要风险因子”是指归因于特定疾病或疾患 的高风险的因子。在某些实施方案中，冠心病的主要风险因子包括但不限于吸烟、高血压、低HDL-C、冠心病的家族史、年龄和其它本文公开的因子。“代谢病症”或“代谢疾病”是指特征在于代谢功能改变或紊乱的疾患。“代谢”和“新陈代谢”是本领域熟知的术语并且一般包括在活器官内发生的一系列生物过程。代谢病症包括但不限于，高血糖症、糖尿病前期、糖尿病(I型和2型)、肥胖症、胰岛素抵抗、代谢综合征和由于2型糖尿病引起的血脂障碍。“代谢综合征”意指特征在于代谢来源的脂质和非-脂质心血管风险因子的聚类的疾病。在某些实施方案中，代谢综合征通过存在以下因素的任何3个来鉴定腰围男性大于102cm或女性大于88cm ;血清甘油三酯为至少150mg/dL ；HDL-C男性低于40mg/dL或女性低于50mg/dL ;血压为至少130/85mmHg ;和空腹葡萄糖为至少110mg/dL。这些决定子可在临床实践中容易测量(JAMA，2001，285 :2486-2497)。“错配”或“非-互补核碱基”是指当第一核酸的核碱基不能与第二靶核酸相应核碱基配对的情况。“混合型血脂障碍”意指特征在于升高的胆固醇和升高的甘油三酯的疾患。“经修饰的核苷间键合”是指来自天然存在核苷间键(即磷酸二酯核苷间键)的取代或任何变化。“经修饰的核碱基”是指不是腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、胸苷或尿嘧啶的任何核碱基。“未经修饰的核碱基”意指嘌呤碱基腺嘌呤(A)和鸟嘌呤(G)以及嘧啶碱基胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)和尿嘧啶(U)。“经修饰的核苷”意指独立地具有经修饰的糖部分或经修饰的核碱基的核苷。“经修饰的核苷酸”意指不独立地具有经修饰的糖部分、经修饰的核苷间键合或经修饰的核碱基的核苷酸。“经修饰的核苷”意指独立地具有经修饰的糖部分或经修饰的核碱基的核苷。“经修饰的寡核苷酸”意指包含至少一个经修饰的核苷酸的寡核苷酸。“经修饰的糖”是指天然糖的取代或变化。“基序”意指反义化合物中化学上不同区域的模型。“MTP抑制剂”意指抑制酶、微粒体甘油三酯转移蛋白的活性剂。“天然存在核苷间键合”意指3’至5’磷酸二酯键合。“天然糖部分”意指发现于DNA (2’ -H)或RNA (2’ -0H)中的糖。“非酒精性脂肪肝疾病”或“NAFLD ”意指特征在于不是由于过度酒精(例如，超过20g/天的酒精消耗)使用引起的肝的脂肪炎症的疾患。在某些实施方案中，NAFLD与胰岛素抵抗和代谢综合征相关。NAFLD包括范围为肝细胞(肝脂肪变性)中的单一甘油三酯蓄积到具有炎症的肝脂肪变性(脂肪肝炎)、纤维化和肝硬化的疾病谱。“非酒精性脂肪肝炎” (NASH)从NAFLD的进展发生，迟于甘油三酯的沉积。能够诱导坏死、炎症和纤维化的“第二次打击(second hit)”对于NASH的发展是必需的。用于第二次打击的候选可分为以下大类引起氧化性应激增加的因素和促进促炎性细胞因子的表达的因素。“核酸”是指由单体核苷酸组成的分子。核酸包括核糖核酸(RNA)、脱氧核糖核酸(DNA)、单链核酸、双链核酸、小干扰核糖核酸(siRNA)和微RNA(miRNA)。核酸还可以包含这些要素在单个分子中的组合。“核碱基”意指能够与另一个核酸的碱基配对的杂环部分。“核碱基互补性”是指能够与另一个核碱基配对的核碱基。例如，在DNA中，腺嘌呤(A)与胸腺嘧啶(T)互补。例如，在RNA中，腺嘌呤(A)与尿嘧啶(U)互补。在某些实施方案中，互补核碱基是指能够与其靶核酸的核碱基碱基配对的反义化合物的核碱基。例如，如果在反义化合物的某个位置的核碱基能够与在靶核酸的某个位置的核碱基氢键合，那么寡核苷酸和靶核酸被认为在该核碱基对具有互补性。“核碱基序列”意指不依赖于任何糖、键合或核碱基修饰的连续核碱基的次序。 “核苷”意指与糖连接的核碱基。“核苷模拟物”包括用于替换糖或糖和碱基并且不一定在寡聚化合物的一个或多个位置连接的那些结构；例如具有吗啉代、环己烯基、环己基、四氢呋喃基、二环或三环糖模拟物例如非呋喃糖单元的核苷模拟物。“核苷酸”意指具有共价连接于核苷的糖部分的磷酸基的核苷。“核苷酸模拟物”包括用于替代核苷且寡聚化合物的一个或多个位置连接的那些结构，例如肽核酸或吗啉代(通过-N (H)-C (=0)-0-或其它非-磷酸二酯键合连接的吗啉代)。“寡聚化合物"或“寡聚物”是指包含两个或更多个子结构并且能够与核酸分子的区域杂交的聚合结构。在某些实施方案中，寡聚化合物是寡核苷。在某些实施方案中，寡聚化合物是寡核苷酸。在某些实施方案中，寡聚化合物是反义化合物。在某些实施方案中，寡聚化合物是反义寡核苷酸。在某些实施方案中，寡聚化合物是嵌合寡核苷酸。“寡核苷酸”意指连接核苷的聚合物，每个连接核苷可经修饰或未经修饰，彼此无关。“胃肠外施用”意指经由注射或输注的施用。胃肠外施用包括皮下施用、静脉内施用、肌内施用、动脉内施用、腹膜内施用或颅内施用，例如鞘内或脑室内施用。施用可以是连续的、或慢性的、或短期或间歇的。“肽”意指通过连接至少两个氨基酸经由酰胺键形成的分子。肽是指多肽和蛋白质。“药用剂”意指当施用于个体时提供治疗益处的物质。例如，在某些实施方案中，靶向于CETP的反义寡核苷酸是药用剂。“药物组合物”或“组合物”意指适用于给个体施用的物质的混合物。例如，药物组合物可包含一种或多种活性剂和无菌水溶液。“药学上可接受的载体”意指不干扰寡核苷酸的结构的介质或稀释剂。某些此类载体能使药物组合物配制成例如片剂、丸剂、糖丸、胶囊、液体、凝胶剂、糖衆剂、衆液、混悬液和锭剂以给受试者口服摄入。某些此类载体能使药物组合物配制成注射、输注或局部施用。例如，药学上可接受的载体可以是无菌水溶液。“药学上可接受的衍生物”包括本文所述的化合物的衍生物例如溶剂合物、水合物、酯、前药、多晶型物、异构体、同位素标记的变体、缀合物、药学上可接受的盐和其它本领域已知的衍生物。“药学上可接受的盐”或“盐”意指反义化合物的生理学和药学上可接受的盐，即保留母体寡核苷酸的所需生物活性并且不赋予其不想要的毒理学效应的盐。术语“药学上可接受的盐”或“盐”包括由药学上可接受的非-毒性酸或碱基制备的盐，包括无机或有机酸和碱。本文所述的化合物的“药学上可接受的盐”可通过本领域熟知的方法来制备。对于药学上可接受的盐的综述，参见 Stahl 和 Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection and Use (ffiley-VCH, ffeinheim, Germany, 2002) 反义寡核苷酸的钠盐是有用的并且公认用于给人治疗施用。因此，在一个实施方案中，本文所述的化合物是钠盐形式。“硫代磷酸酯键合”意指核苷之间的键合，其中磷酸二酯键通过用硫原子替代非桥接氧原子之一来修饰。硫代磷酸酯键合是经修饰的核苷间键合。 “部分”意指核酸的确定数量的连续(即连接)核碱基。在某些实施方案中，部分是靶核酸的确定数量的连续核碱基。在某些实施方案中，部分是反义化合物的确定数量的连续核碱基。“预防”是指延缓或阻止疾病、病症或疾患的发作或发展达到从数分钟至无限期的时段。预防还意指减少疾病、病症或疾患发展的风险。“前药”意指以无活性形式制备的治疗剂，其在体内或其细胞内通过内源性酶或其它化学品或条件的作用被转化为活性形式(即药物)。“区域”或“靶区域”被定义为具有至少一个可识别的结构、功能或特征的靶核酸的部分。“核糖核苷酸”意指在核苷酸的糖部分的2’位具有羟基的核苷酸。核糖核苷酸可被多种取代基中的任一种修饰。“第二活性剂”或“第二治疗剂”意指可用于与“第一活性剂”组合的活性剂。第二治疗剂可以是减轻、抑制或预防代谢疾病和/或心血管疾病的任何活性剂。第二治疗剂可包括但不限于siRNA或反义寡核苷酸包括靶向CETP或另一靶的反义寡核苷酸。第二活性剂还可以包括抗体(例如，抗-CETP抗体)、肽抑制剂(例如，CETP肽抑制剂)、胆固醇降低齐U、脂质降低剂、葡萄糖降低剂和抗炎剂。“区段”被定义为核酸内的区域的较小的亚部分。例如，“靶区段”意指一个或多个反义化合物所靶向的靶核酸的核苷酸的序列。“5’靶位点”是指靶区段的5’最末端核苷酸。“3’靶位点”是指靶区段的3’最末端核苷酸。本文教导的反义寡核苷酸或靶核酸的“缩短的”或“截短的”形式具有一个、两个或更多个缺失的核苷。“副作用”意指可归因于治疗而不是所需效应的生理学反应。在某些实施方案中，副作用包括注射部位反应、肝功能试验异常、肾功能异常、肝毒性、肾毒性、中枢神经系统异常、肌病和不适。例如，增加的血清氨基转移酶水平可指示肝毒性或肝功能异常。例如，增加的胆红素可包括肝毒性或肝功能异常。“单链寡核苷酸”意指不与互补链杂交的寡核苷酸。“特异性杂交”是指在反义寡核苷酸与靶核酸之间具有足够的互补性程度以诱导所需效应同时在体内测定和治疗性处理的情况下在需要特异性结合的条件即在生理学条件下对非-靶核酸表现出最低效应或无效应的反义化合物。“抑制素(Statin) ”意指抑制HMG-CoA还原酶活性的活性剂。“受试者”意指对治疗或疗法所选定的人或非-人动物。“皮下施用”意指在皮肤正下方的施用。“靶向”或“被靶向”意指设计和选择与靶核酸特异性杂交并且诱导所需效应的反义化合物的方法。 “靶核酸”、“靶RNA”和“靶RNA转录物”均是指能够通过反义化合物靶向的核酸。“靶区段”意指反义化合物所靶向的靶核酸的核苷酸的序列。“5’靶位点”是指靶区段的5’最末端核苷酸。“3’靶位点”是指靶区段的3’最末端核苷酸。“治疗性生活方式变化”意指旨在降低脂肪/脂肪组织质量/或胆固醇的饮食和生活方式变化。此类变化可减少发展心脏病的危险，并且可包括每天总卡路里、总脂肪、饱和脂肪、多不饱和脂肪、单不饱和脂肪、碳水化合物、蛋白质、胆固醇、不溶纤维的饮食摄取的推荐以及体力活动的推荐。“甘油三酯”或“TG”意指由与三个脂肪酸分子组合的甘油的脂质或中性脂肪。“2型糖尿病”(也称为“2型糖尿病”或“糖尿病，2型”，并且之前称为“糖尿病2型”、“非-胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM) ”、“肥胖症相关性糖尿病”或“成人型糖尿病”)是主要特征在于胰岛素抵抗、相对胰岛素缺乏和高血糖症的代谢病症。“治疗”是指向动物施用药物组合物以实现疾病、病症或疾患的改变或提高。“未经修饰的核苷酸”意指由天然存在核碱基、糖部分和核苷间键合组成的核苷酸。在某些实施方案中，未经修饰的核苷酸是RNA核苷酸(即β -D-核糖核苷)或DNA核苷酸(即β -D-脱氧核糖核苷)。某些实施方案在某些实施方案中，本发明的化合物和组合物包含靶向于CETP的长度为10至30个连接核苷的经修饰的寡核苷酸。CETP靶可具有选自SEQ ID NO :1-4中任一个的序列。在某些实施方案中，本发明的化合物和组合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由10至30个核苷组成并且具有包含与SEQ ID NO :1-4的等长部分互补的至少8个连续核碱基的核碱基序列。在某些实施方案中，本发明的化合物和组合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由10至30个连接核苷并且具有包含与SEQ ID NO :1-4的等长部分互补的至少 8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29 或 30 个连续
核碱基的核碱基序列。在某些实施方案中，本发明的化合物和组合物可由10至30个连接核苷组成并且具有包含 SEQ ID NO =41-114 中任一个的至少 8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20
个连续核碱基的核碱基序列。在某些实施方案中，以下反义化合物或寡核苷酸靶向CETP核酸的区域并且实现对 CETP mRNA 的至少 60% 抑制SEQ ID NO :49、53、56、57、58、59、60、62、66、70、71、76、77、78、80、83、86、89、92、93、94、96、97、99、102、105、106、107、108、109、110、111、113、114。在某些实施方案中，以下反义化合物或寡核苷酸靶向CETP核酸的区域并且实现对 CETP mRNA 的至少 65% 抑制SEQ ID NO :49、53、56、57、58、59、60、62、66、70、71、76、77、78、80、83、86、89、92、93、94、96、97、99、102、105、106、108、109、110、111、113、114。在某些实施方案中，以下反义化合物或寡核苷酸靶向CETP核酸的区域并且实现对 CETP mRNA 的至少 70% 抑制SEQ ID NO :49、56、57、58、59、60、62、66、70、71、77、80、83、86、93、94、96、99、102、105、106、109、110、111、114。在某些实施方案中，以下反义化合物或寡核苷酸靶向CETP核酸的区域并且实现对 CETP mRNA 的至少 75% 抑制SEQ ID NO :49、56、57、58、59、60、62、71、80、86、93、94、99、102、109、110、114。在某些实施方案中，以下反义化合物或寡核苷酸靶向CETP核酸的区域并且实现对 CETP mRNA 的至少 80% 抑制SEQ ID NO :57、58、62、80、86、94、99、102、109、110、114。 在某些实施方案中，以下反义化合物或寡核苷酸靶向CETP核酸的区域并且实现对 CETP mRNA 的至少 85% 抑制SEQ ID NO :58、62、80、86、102、109、114。在某些实施方案中，以下反义化合物或寡核苷酸靶向CETP核酸的区域并且实现对 CETP mRNA 的至少 90% 抑制SEQ ID NO :58、102、109、114。在某些实施方案中，反义化合物或寡核苷酸靶向CETP核酸的区域。在某些实施方案中，靶向于CETP核酸的反义化合物或寡核苷酸可靶向SEQ ID N0:1的以下核苷酸区域:132-151、239-278、303-435、511-550、614-654、703-722、773-812、845-910、996-1047、1093-1112、1168-1187、1208-1297、1318-1384、1406-1425、1446-1493、1539-1727、1763-1782。在某些实施方案中，靶向于CETP核酸的区域的化合物或寡核苷酸可具有与该区域的等长核碱基部分互补的连续核碱基部分。例如，该部分可以是与SEQ ID N0:1区域:132-151、239-278、303-435、511-550、614-654、703-722、773-812、845-910、996-1047、1093-1112、1168-1187、1208-1297、1318-1384、1406-1425、1446-1493、1539-1727、1763-1782的等长部分互补的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个连续核碱基部分。在某些实施方案中，SEQ ID NO 1的以下核苷酸区域当通过反义化合物或寡核苷酸靶向时展示出对 CETP 的至少 60% 抑制:132-151、239-258、303-396、416-435、511-530、614-654、773-812、845-864、891-910、1028-1047、1093-1112、1168-1187、1238-1297、1343-1384、1406-1425、1474-1493、1539-1697、1708-1727、1763-1782。在某些实施方案中，SEQ ID NO 1的以下核苷酸区域当通过反义化合物或寡核苷酸靶向时展示出对 CETP 的至少 65% 抑制132-151、239-258、303-396、416-435、511-530、614-654、773-812、845-864、891-910、1028-1047、1093-1112、1168-1187、1238-1297、1343-1384、1406-1425、1474-1493、1539-1590、1613-1697、1708-1727、1763-1782。在某些实施方案中，SEQ ID NO 1的以下核苷酸区域当通过反义化合物或寡核苷酸靶向时展示出对 CETP 的至少 70% 抑制:132-151、303-396、416-435、511-530、614-654、793-812、891-910、1028-1047、1093-1112、1258-1297、1343-1362、1406-1425、1474-1493、1539-1590、1636-1697、1763-1782。
在某些实施方案中，SEQ ID NO 1的以下核苷酸区域当通过反义化合物或寡核苷酸靶向时展示出对 CETP 的至少 75% 抑制:132-151、303-396、416-435、635-654、891-910、1093-1112、1258-1297、1406-1425、1474-1493、1636-1675、1763-1782。在某些实施方案中，SEQ ID NO :1的以下核苷酸区域当通过反义化合物或寡核苷酸靶向时展示出对CETP的至少80%抑制:313-352、416-435、891-910、1093-1112、1278-1297、1406-1425、1474-1493、1636-1675、1763-1782。在某些实施方案中，SEQ ID NO :1的以下核苷酸区域当通过反义化合物或寡核苷酸靶向时展示出对CETP的至少85%抑制:333-352、416-435、891-910、1093-1112、1474-1493、1636-1655、1763-1782。在某些实施方案中，SEQ ID NO 1的以下核苷酸区域当通过反义化合物或寡核苷酸靶向时展示出对 CETP 的至少 90% 抑制333-352、1474-1493、1636-1655、1763-1782。在某些实施方案中，本发明的化合物和组合物包含经修饰的寡核苷酸的盐。在某些实施方案中，本发明的化合物和组合物还包含药学上可接受的载体或稀释剂。在某些实施方案中，以经修饰的寡核苷酸的整体为基准，测得经修饰的寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO :1-4中任一个至少70%、80%、90%、95%或100%互补。在某些实施方案中，本发明的化合物由单链的经修饰的寡核苷酸组成。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个连接核苷组成。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸由20个连接核苷组成。在某些实施方案中，所述经修饰的寡核苷酸的至少一个核苷间键合是经修饰的核苷间键合。在某些实施方案中，每个核苷间键合是硫代磷酸酯核苷间键合。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸的至少一个核苷包含经修饰的糖。在某些实施方案中，经修饰的寡核苷酸包含至少一个经四氢吡喃修饰的核苷，其中四氢吡喃环代替呋喃糖环。在某些实施方案中，每一个经四氢吡喃修饰的核苷具有以下结构


本文提供的是用于减少动物中CETP mRNA和蛋白的表达的方法、化合物和组合物。本文还提供的是用于在动物中增加HDL水平和/或HDL活性并且减少血浆脂质、血浆葡萄糖和动脉粥样硬化斑块的方法、化合物和组合物。此类方法、化合物和组合物可用于治疗、预防、延缓或减轻任何一种或多种心血管疾病或代谢疾病或其症状。