专利名称：一种中药组合物在制备降血糖药物或保健品中的应用的制作方法糖尿病是由胰岛素绝对或相对不足而引发的慢性内分泌代谢性疾病，其主要特点为高血糖和多种并发症并存。我国糖尿病的发病率呈现出逐年增加趋势，其中90%为非胰岛素依赖型糖尿病。患者总数为4000万，根据WHO预测到2025年我国糖尿病患者将突破 5000万。糖尿病特点是慢性高血糖伴随因胰岛素分泌及作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。其长期的高血糖、高血脂是造成机体脏器损伤的重要原因，因此，纠正糖脂代谢紊乱是治疗糖尿病及其并发症的重要手段。它与人们日常的生活规律、饮食、环境、情绪以及各类化学性物质的损害都有密切的关系。其基本病理生理为体内胰岛素绝对或相対的分泌不足，从而引起碳水化合物、脂肪、蛋白质、水和电解质代谢紊乱。糖尿病(高血糖)对各个年龄组均可产生影响，已成为严重威胁人类健康和寿命的公共健康问题。人们多认为糖尿病是胰岛素功能减退或胰岛素功能受损引起的，糖尿病患者体内胰岛素分泌不足，造成血糖升高。实际上，绝大多数2型糖尿病患者的胰岛功能并没有大的损害，功能在正常范围之内，其中80%的患者还存在有高胰岛素血症。因此，不是胰岛素太少，而是由于胰岛素抵抗，正常生物效应不足，造成血糖居高不下，而过高的血糖才是诸多并发症的直接诱因。产生胰岛素抵抗的原因主要有胰岛B细胞分泌的胰岛素分子结构有缺陷，不具有正常的生理功能，胰岛素受体不足，结合減少，组织细胞对胰岛素不敏感；胰岛素抗体的影响而使胰岛素失去了应有的降血糖功能；拮抗胰岛素的激素水平增高，对抗胰岛素的降血糖作用等，因此减少或消除胰岛素抵抗，使体内正常分泌的胰岛素充分发挥作用， 就能达到降低血糖水平并从根本上消除糖尿病及并发症。目前，国内外市场上用于预防和治疗糖尿病(高血糖)的ロ服药物很多，有中药， 也有西药。西药主要有磺酰脲类如优降糖、美吡哒，双胍类如ニ甲双胍、美迪康，葡萄糖苷酶抑制剂如拜糖平等。中药主要有降糖舒、金茂降糖片、玉泉丸、玉盘消渴片等。这些药物在治疗和预防糖尿病，解除糖尿病人痛苦上起了很大作用。但是随着糖尿病人数量的增多和病症的多祥化，开发更安全有效地预防和治疗糖尿病(高血糖)的药物或保健品仍然是一件十分有意义的工作。本发明就是将从天然植物中发现和提取的ー种具有防治糖尿病及其并发症等相关疾病的中药组合物。该组合物是由有效成分创新组合成天然产物组合物，从几种不同作用机制上入手治疗糖尿病，多组分多靶点协同作用，达到长短结合，标本兼治的效果，以期从疗效和安全性上有显著的突破和提高。桑枝为桑科植物为桑科植物桑Morus alba L.的干燥嫩枝。主要含有黄酮成分桑素、桑色烯、环桑素、环桑色烯、桑酮、四羟基芪、ニ氢桑色素、ニ氢山奈酚等，及其生物碱成分，主要代表性成分为野尻霉素。桑枝降血糖作用也早有记载，如《本草纲目》“桑枝疗遍体风痒干燥，兼疗口干”。《本草图经》云桑枝“疗遍体风痒干燥，四肢拘挛，眼晕，消食，利小便，聪明耳目，兼疗口干”。桑枝性平味苦，入肝、脾、肺、肾经。具有祛风湿、利关节、行水气之功效，主治风寒湿痹、四肢拘挛、脚气浮肿、肌肤风痒等疾病。现代医药学不仅验证了上述功能，而且还新发现了桑枝具有降血糖、消炎等功效。市场销售的桑枝颗粒，为桑枝经加工制成的颗粒剂，养阴生津，活血通络，用于阴虚内热，瘀血阻络所致的消渴病，含α-葡萄糖苷酶抑制剂类活性成分，有效降低餐后血糖值、空腹血糖值及果糖胺水平；刘先明等研究桑枝皮提取物对急性高血脂症小鼠血脂有明显的改善作用；章丹丹等研究表明桑枝总黄酮具有抗氧化活性；邢冬杰等研究表明桑枝提取物能够明显降低糖尿病大鼠血糖、提高血清SOD活性、降低MDA的含量，糖尿病大鼠血脂、血液流变学指标均有不同程度的改善作用； 邢冬杰研究还发现桑枝总黄酮提取物能够明显降低2型糖尿病大鼠血糖、糖化血清蛋白， 提高胰岛素敏感性指数；Kimura研究发现桑枝中含有的多羟基生物碱可使链脲佐菌素导致的糖尿病小鼠血糖降低；叶菲等用含桑枝水提取物的饲料喂养四氧嘧啶糖尿病小鼠15d 后，发现高血糖症状和高血脂有所改善，肾脏超重比率降低，从而说明桑枝对治疗糖尿病及其并发症有效。积雪草是伞形科植物积雪草(Centella asiaticaLinn.)的全草,始载于《神农本草经》，列为中品，苦、辛、寒，归肝、脾、肾经，具有清热利湿，解毒消肿的功效。用于湿热黄疸，中暑腹泻，砂淋血淋，痈肿疮毒，跌打损伤。近年研究报道积雪草有促进伤口愈合，软化疤痕，抗牛皮癣，抗抑郁，抗乳腺增生，抗肝纤维化，抗癌，治疗水肿，保肝，降血糖及并发症的治疗等作用。积雪草的有效成分为积雪草总皂苷、积雪草酸、羟基积雪草酸等，宋纯清研究报道了积雪草中的有效成分积雪草总酸、积雪草酸、羟基积雪草酸具有降低餐后血糖及防治糖尿病的功效，其原理是通过抑制α -葡萄糖苷酶的活性而产生功效；郑承红研究发现，积雪草水提取液具有明显降低血糖水平，减轻体重，降低血脂及胰岛素抵抗指数水平、 改善2型糖尿病大鼠胰岛素抵抗的作用，其降低血糖、血脂水平的作用与二甲双胍疗效相当，其降低IRI水平的作用优于二甲双胍。王雪松研究发现，积雪草多糖具有蛋白磷酸酯酶PTPlB抑制剂的作用、及调节免疫的作用；所以，积雪草具有治疗糖尿病及其并发症的作用。菊苣是维吾尔族习用药材,具有食用和药用价值,为菊苣属植物菊苣(Cichorium intybus L.)或毛菊苣(Cichorium glandulosum Bioss. et Huet.)的干燥地上部分或根。 具有清肝利胆，健胃消食，利尿消肿的功效。用于湿热黄疸，胃痛食少，水肿尿少。国内外研究的已相当多的研究证实菊苣具有降血糖功能。菊苣经化学提取后制成的胶囊剂可降低复合动物模型的血糖、血脂、血尿酸水平，具有改善代谢紊乱的多方面作用。高云艳等采用四氧嘧啶高血糖模型大鼠、观察菊苣不同提取物对模型动物血糖、血总胆固醇(TC)及总甘油三酯(TG)的影响，试验结果表明，菊苣醇提物对模型降低血糖、血TC及TG方面疗效优于水煮醇沉提取物。刘小青等将快速塑造大鼠高脂血模型用于小鼠高脂血模型，实验结果证明不同剂量的菊苣提取物能明显降低高脂血症小鼠的血清总胆固醇、总甘油三脂、一氧化氮和过氧化脂质水平，增强超氧化物歧化酶活性。刘小青等又用与人类代谢类似的鹌鹑高尿酸血症模型证明小剂量菊苣提取物能明显降低模型动物的血尿酸水平，菊苣提取物有明显的降尿酸作用。又有研究报道菊苣提取物具有蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPlB)抑制剂作用， 可用于治疗糖尿病的药物或保健品的应用。所以，积雪草具有治疗糖尿病及其并发症的作用。槐米为药食同源的常用中药，是豆科植物槐的干燥花蕾，《神农本草经》将其列为上品，味苦，微寒，具有凉血止血，清肝泻火等功效。近年来国内外医药工作者对其作用进行研究，发现其有效成分有抗癌防癌、抗血小板聚集、镇痛、抗菌、抗病毒、抗衰老、抗炎、抗过敏、抗自由基及抗氧化等多种活性，对改善心肌循环、清热解毒、降血脂、软化血管、消炎补肾等有良好的防治作用，对人体无毒、无害、无致死、致癌、致畸、致突变作用。槐米主要含芦丁、桦皮醇、槐ニ醇以及槐花米甲、こ、丙素，还含有槲皮素、槐花皂苷I、II、III等。其中含量最高的有效成分是芦丁(又名芸香苷)。《东北药植志》记载，槐米具有治疗糖尿病的视网膜炎的作用，是通过抑制醛糖还原酶作用达到治疗作用，芦丁 10-5mol/L浓度时抑制率为95%，此作用有利于糖尿病型白内障的治疗。姜宝红等考察了体外具有较强醛糖还原酶活性的芦丁对大鼠糖尿病肾病(DN)的防治作用，结论提示芦丁可改善四氧嘧啶大鼠糖尿病肾病，其机制与抑制醛糖还原酶和消除氧自由基有夫。芦丁在体外具有自由基清除作用 (在10-2mol じ1时的抑制率达到31. 4% )和醛糖还原酶抑制活性(在10-2mol じ1时的抑制率达到74. 2% )，阻止葡萄糖转变为山梨醇，减弱山梨醇通路激活对大鼠造成的损害； 另外，芦丁可降低肾组织脂质过氧化物酶(LPO)活性，延缓氧自由基对肌体的进ー步损伤； 芦丁通过抑制PAF受体活化，进而阻断PAF诱发的反应从而起到保护心血管的作用；朱建林研究发现芦丁对去势大鼠脂质过氧化有抑制作用，可抑制去势后大鼠抗氧化系统抗氧化能力的下降。芦丁具有对抗内源性雌激素下降引起的抗氧化能力的下降，具有抗氧化作用。 此外还有降低血压，增强毛细血管抵抗力，減少毛细血管脆性、降血脂，扩张冠状动脉，増加冠脉血流量等作用。具有治疗糖尿病并发症的作用。综上所述，四味药合用以不同的药效物质从不同的作用靶点和途径都有非常明确的降血糖药理作用，可将糖尿病人的血糖调节到正常水平。因此该组合物可用于制备具有防治糖尿病及其并发症等相关疾病的药品和保健品。
本发明目的之ー是，基于现代病理分子机制和传统中医理论结合的原则，经过大量的研究发现，桑枝或提取物、积雪草或提取物、菊苣或提取物、槐米或提取物的混合物对于糖尿病的治疗具有显著的疗效，可以用来制备成治疗糖尿病的药物。这种现代天然产物组合物，其中蕴涵了大量蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPlB)抑制剂成分、醛糖还原酶抑制成分、 a-葡萄糖苷酶抑制剂成分、降血脂成分、消除氧自由基成分，相互协同作用、多靶点、多途径作用，四药组合从根本上全面调节糖尿病人的机体，改善糖尿病人的身体健康状况，并且，四味中药所含的不同药效物质从不同的作用靶点和途径都有非常明确的降血糖药理作用，可将糖尿病人的血糖调节到正常水平。可用于制备具有防治糖尿病及其并发症等相关疾病的药品和保健品。具有明显的创新性和技术进歩。本发明目的之ニ是，积雪草能拮抗胰岛素抗体的形成、桑枝具有降低拮抗胰岛素的激素水平的功效、槐米具有抑制醛糖还原酶和消除氧自由基的作用、菊苣具有改善代谢紊乱的作用，四味中药合用后減少了胰岛素抵抗，提高了胰岛素的敏感性，使其发挥出原有的生物效应，从而达到降低血糖及糖尿病并发症的治疗作用，这种天然的组合物达到的效果是化学药品治疗糖尿病所不具备的，这是本发明最突出的贡献。5本发明所要解决的技术问题在于从天然植物桑枝、积雪草、菊苣、槐米中提取具有降糖作用的活性组分、制备天然产物组合物。本发明提供了一种具有防治糖尿病及其并发症等相关疾病的中药制成的组合物， 该组合物包括桑枝100-500份、积雪草50-250份、菊苣50-250份、槐米40-200份，也可以是桑枝提取物20-100份、积雪草提取物10-50份、菊苣提取物10-50份、槐米提取物10-40 份，按照上述比例混合组成活性成份与药用辅料制成的。本发明的另一目的是提供了分别从桑枝、积雪草、菊苣、槐米中提取活性组分的方法，该方法包括(I)桑枝提取物制备桑枝用8-15倍40%-95%的乙醇溶液，提取2-3次，每次1-3 小时，过滤，滤液回收乙醇，浓缩，干燥即得桑枝提取物；(2)积雪草提取物制备积雪草用8-20倍去离子水，提取2-4次，每次1_3小时， 过滤，滤液浓缩，干燥即得积雪草提取物；(3)菊苣提取物制备菊苣用10-16倍40% -85 %的乙醇溶液，提取2-3次，每次 1-3小时，过滤，滤液回收乙醇，浓缩，干燥即得菊苣提取物；(4)槐米提取物制备槐米用8-14倍40%-90%的乙醇溶液，提取2-3次，每次1-3 小时，过滤，滤液回收乙醇，浓缩，干燥即得槐米提取物。本发明又一个目的是提供了上述从桑枝、积雪草、菊苣、槐米中分离的活性组分在制备防治糖尿病的药物和保健食品中的应用。本发明相对于现有技术具有组方科学，疗效确切、无毒副作用、服用方便、价格低廉的优点。由于本发明首次公开了由桑枝或提取物、积雪草或提取物、菊苣或提取物、槐米或提取物组成的组合物具有防治糖尿病及其并发症等相关疾病的作用，因此，将本组合物单独或与其它活性组份或辅料配合制成药剂，只要是该药剂用于预防和治疗高血糖及其并发症，均属于本发明的保护范围。本发明的组合物在制成任何一种剂型时，均具有预防和治疗高血糖的作用。由桑枝或提取物、积雪草或提取物、菊苣或提取物、槐米或提取物组成的组合物 (简称组合物)具有降血糖作用，通过以下药效学实验得到证实。I、本品组合物对葡萄糖弓I起小鼠高血糖的影响取雌雄各半小鼠60只，按体重随机分为6组，分别为空白对照组(10ml/kg水)，模型对照组(10ml/kg水)，玉盘消渴片组、组合物组按照下表给药，于7日内每天灌胃给药一次，灌胃体积均为10ml/kg，末次给药前禁食5小时，末次给药2小时后，除空白对照组外，其余各组均腹腔注射葡萄糖2g/kg，分别于注射葡萄糖后O. 5、1和2小时，将动物处死，取血， 以葡萄糖氧化酶法测血糖。试验结果见表I。表I本品组合物对葡萄糖引起小鼠高血糖的影响