专利名称：一种头孢呋辛酯脂微球固体制剂的制作方法
本发明的目的在于提供一种能够克服上述缺陷的头孢呋辛酯脂微球固体制剂，希 望能够提高头孢呋辛酯的溶解性，从而有利于药物制剂的溶出，改善制剂的生物利用度，同 时增加制剂的质量稳定性。本发明人研究发现，采用一般的乳化剂和胆固醇为膜材料制备的脂微球在高温 40°C，相对湿度75%加速试验下，稳定性和包封率不佳。经过长期认真的研究以及大量筛选 试验，本发明人最终筛选到阿拉伯胶、去氧胆酸钠和聚山梨酯80这三种材料的组合。具体 做法是，先将头孢呋辛酯和阿拉伯胶、去氧胆酸钠和聚山梨酯80制成脂微球，再和药学上 可接受的其他辅料制成固体制剂。出乎意料的发现阿拉伯胶、去氧胆酸钠和聚山梨酯80三 种材料的组合，能够解决脂微球的稳定性差和包封率不佳的问题，获得意想不到的技术效 果，从而提供了质量优良的脂微球以及由此获得的固体制剂。本发明提供的头孢呋辛酯脂微球固体制剂，由特别选定的头孢呋辛酯、阿拉伯胶、 去氧胆酸钠和聚山梨酯80以特定的重量配比制成，各组分的重量份数比例为头孢呋辛酯1份阿拉伯胶3-11份去氧胆酸钠0.4-8份聚山梨酯801.5-10份。另一方面，本发明提供上述头孢呋辛酯脂微球固体制剂的制备方法，该方法包 括将阿拉伯胶、去氧胆酸钠和聚山梨酯80加入纯化水中，再加入头孢呋辛酯混合均 勻，70-90°C水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳勻 机循环乳化，得乳化液，然后冷冻干燥或喷雾干燥，得到脂微球。再一方面，本发明提供头孢呋辛酯脂微球固体制剂，其包括上述头孢呋辛酯脂微 球以及5-30份药学上可接受的载体或赋形剂，基于1重量份头孢呋辛酯。本发明提供的头孢呋辛酯脂微球固体制剂的溶出度得到改善，生物利用度提高， 稳定性高，同时增加制剂的质量稳定性适合体内降解、无毒性和无免疫原性，特别是大量试 验数据证明作为药物载体可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用，并减 少药物剂量等。本发明提供的头孢呋辛酯脂微球制备方法简单，容易操作，包封率高，适合于工业化生产。对本发明进行详细描述。本发明的特点和优点会随着这些 描述而变得更为清楚。一方面，本发明提供头孢呋辛酯脂微球，其由包括以下重量配比的组分的原辅料 制成头孢呋辛酯1份阿拉伯胶3-11份去氧胆酸钠0. 4-8份聚山梨酯801.5-10份。在本发明头孢呋辛酯脂微球的一个优选实施方案中，所述原料包括头孢呋辛酯1份阿拉伯胶4-7份去氧胆酸钠1. 8-5份聚山梨酯802. 5-3份。在更优选的实施方案中，所述原料由上述重量配比的成份构成。虽然不想受到理论限制，本发明的效果可能是阿拉伯胶、去氧胆酸钠和聚山梨酯 80三种材料共同和/或协同作用的结果。其中，阿拉伯胶(也称为阿拉伯树胶)是一种天然植物胶，为淡黄色的块或白色粉 末，分子结构复杂，主要包括树胶醛糖、半乳糖、葡萄糖醛酸等，是分子量为22-30万的高分 子电解质，加水则缓慢地溶解成浓厚无味的粘稠剂。阿拉伯胶可在大肠中被部分降解。它 可以为人体补充纤维素，与淀粉和麦芽糊精相比，其能量值还不到一半。阿拉伯胶具有高 度的可溶解性，平常的胶类在溶水的过程中仅能最多加进约5 8%的胶体而已即达饱和， 而阿拉伯胶与水的混合比则可高达60%，在高含量时能有非常高的黏度表现。因其为水性 胶，故不会溶解於油与酒精，但若酒精含量低于15%时，则可以溶解。另外，阿拉伯胶具有良好的乳化特性，特别适合于水包油型乳化体系，它还具有良好的成膜特性；做为微胶囊成膜 剂用于将香精油或其它液体原料转换成粉末形式，可以延长风味品质并防止氧化。阿拉伯 胶能阻碍糖晶体的形成，用于糖果中作抗结晶剂，防止晶体析，也能有效地乳化奶糖中的奶 脂，避免溢出。去氧胆酸钠又名脱氧胆酸钠，为白色结晶性粉末，类似胆汁气味，有强烈苦味，易 吸湿，易溶于水，微溶于无水醇，不溶于醚。主要用作细菌培养基的选择性抑制剂，也用作阴 离子去垢剂，用于抽提膜受体和其它的膜蛋白，也用于核分离。聚山梨酯80 (Polysorbate 80)又名吐温80，为淡黄色至橙黄色的黏稠液体；微有 特臭，在水、乙醇、甲醇或乙酸乙酯中易溶，在矿物油中极微溶解，是液体制剂中常用的表面 活性剂的一种，为油/水型乳化剂。可用作稳定剂、扩散剂、抗静电剂、纤维润滑剂等，可由 山梨糖醇酐单油酸酯和氧化乙烯反应制得。是常用的药用辅料，起到增溶剂和乳化剂的作用。由于阿拉伯胶、去氧胆酸钠和聚山梨酯80的协同促进效果，本发明的头孢呋辛酯 脂微球具有良好的溶解性、药物溶出性、稳定性和生物利用度，具体如实施例和试验例部分 所述。另一方面，本发明提供上述头孢呋辛酯脂微球固体制剂的制备方法，该方法包 括将阿拉伯胶、去氧胆酸钠和聚山梨酯80加入纯化水中，再加入头孢呋辛酯混合均 勻，70-90°C水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳勻 机循环乳化，得乳化液，然后冷冻干燥或喷雾干燥，得到脂微球。在本发明头孢呋辛酯脂微球固体制剂制备方法的一个优选实施方案中，所用组织 捣碎器为JJ-2B型高速组织捣碎机，用于剪切的转速为12000-15000r/min，剪切搅拌的时 间为10-20分钟。其中，作为高压乳勻机，可以使用型号为NS1001L，由意大利GEA Niro Soavi公司 进口的高压乳勻机，其最大工作压力1500bar，产量10L/hr，优选循环乳化4_5次。再一方面，本发明提供头孢呋辛酯脂微球固体制剂，其包括上述头孢呋辛酯脂微 球以及5-30份药学上可接受的载体或赋形剂，基于1重量份头孢呋辛酯。在本发明头孢呋辛酯脂微球固体制剂的一个优选实施方案中，药学上可接收的载 体或赋形剂为10-20重量份，基于1重量份头孢呋辛酯。在实践中，考虑到药物的有效剂量和用药的便利性，在本发明的头孢呋辛酯脂微 球固体制剂的优选实施方案中，头孢呋辛酯的规格用量为0. 125g、0. 25g和0. 5g在本发明头孢呋辛酯脂微球固体制剂的优选实施方案中，该固体制剂包括片剂、 颗粒剂、胶囊剂、分散片和干混悬剂等口服制剂。在本发明的头孢呋辛酯脂微球固体制剂中，所用的药学可接受的载体或赋形剂 (也称为药用辅料)选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、润滑剂、助流剂、芳香剂及其组 合。各种要用辅料的用量可以由本领域技术人员根据各辅料在固体制剂中的一般用量进行 选择，这在本领域技术人员的能力范围内。进一步地，作为优选，稀释剂可以选自淀粉、糖粉、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、 糊精、甘露醇中的一种或几种，优选为淀粉和微晶纤维素。进一步地，作为优选，崩解剂可以选自羧甲淀粉钠、干淀粉、低取代羟丙纤维素、交 联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉中的一种或多种的组合，优选为交联羧甲基纤维素钠和羧 甲淀粉钠。进一步地，作为优选，甜味剂可以选自甘露醇、蔗糖、异麦芽酮糖、乳酮糖、棉子糖、 大豆低聚糖、低聚果糖、低聚乳果糖、糖精钠、甜蜜素和安赛蜜中的一种或几种，优选为蔗糖 和甘露醇。进一步地，作为优选，粘合剂可以选自羟丙甲纤维素、聚维酮K30、羧甲基纤维素 钠、黄原胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、乙基纤维素中的一种，优选为聚维酮K30。进一步地，作为优选，助流剂或润滑剂可以选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂 酸锌、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一种或多种的组合，优选为硬脂酸镁。如上所述，各种要用辅料的用量在所规定的范围内，同时，各种要用辅料的总重量 还应满足前述的头孢呋辛酯脂微球固体制剂组成要求，即，基于1重量份头孢呋辛酯，各种 要用辅料的总重量为5-30重量份，优选10-20重量份。再一方面，头孢呋辛酯脂微球固体制剂的制备方法，该方法包括以下步骤(1)制备头孢呋辛酯脂微球；(2)头孢呋辛酯脂微球固体制剂的制备将步骤⑴中所得头孢呋辛酯脂微球和 药学上可接受的载体或赋形剂混合，制备头孢呋辛酯脂微球固体制剂。其中，制备头孢呋辛酯脂微球的步骤(1)如前所述，将阿拉伯胶、去氧胆酸钠和聚 山梨酯80加入纯化水中，再加入头孢呋辛酯混合均勻，70-90°C水浴加热搅拌至熔融状态， 采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳勻机循环乳化，得乳化液，然后冷冻干燥 或喷雾干燥，得到脂微球。优选地，其中所述药学上可接受的载体或赋形剂选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、矫 味剂、润滑剂、助流剂、芳香剂及其组合，具体如上所述。在本发明的头孢呋辛酯脂微球固体制剂的制备方法中，步骤( 包括将制得的脂 微球和其他辅料混合均勻，制湿粒烘干或直接混合，再压片或分装，制得头孢呋辛酯脂微球 固体制剂。本发明提供的头孢呋辛酯脂微球固体制剂及其制备方法，优点表现在以下几个方(1)通过将活性成分头孢呋辛酯制成脂微球，大大提高了头孢呋辛酯的溶解性，增 加了药物制剂的溶出度，从而提高了人体的生物利用度，解决了目前该课题存在的难题；(2)脂微球对活性成分的包裹，大大提高了其质量稳定性，提高了产品质量，减少 了毒副作用，疗效更加显著；(3)脂微球制备方法简单，容易操作，包封率高，适合于工业化生产。在本文中，如果没有特别地说明，含量或用量都以重量份计，所采用的装置、仪器、 原料、物质、用量、方法、时间、适度及其他条件都为本领域众所周知的，或者是本领域技术 人员根据申请的描述结合现有技术可以获得的。实施例以下通过实施例进一步说明本发明，但是本发明并不限于这些实施例以及使用的 制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。实施例1头孢呋辛酯脂微球片剂的制备所用原辅料如下头孢呋辛酯阿拉伯胶去氧胆酸钠聚山梨酯80淀粉微晶纤维素交联羧甲基纤维素钠聚维酮K30硬脂酸镁制备工艺(1)将500g阿拉伯胶、225g去氧胆酸钠和312. 5g聚山梨酯80加入2000ml纯化 水中，再加入125g头孢呋辛酯混合均勻，90°C水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器 剪切搅拌20min，转速12000r/min，得初乳液，再经高压乳勻机循环乳化5次，得乳化液，然 后冷冻干燥，得到脂微球。(2)将制得的脂微球和800g淀粉、200g微晶纤维素、200g交联羧甲基纤维素钠混 合均勻，再加入8%聚维酮K30的50%乙醇溶液制备软材，20目筛制湿粒，60°C烘干，18目 筛整粒，加入50g硬脂酸镁混合均勻，压片，包胃溶薄膜衣，增重为素片的2.2%，制得头孢 呋辛酯脂微球片剂1000片。实施例2头孢呋辛酯脂微球胶囊剂的制备所用原辅料如下头孢呋辛酯阿拉伯胶去氧胆酸钠聚山梨酯80微晶纤维素羧甲淀粉钠聚维酮K30滑石粉制备工艺(1)将875g阿拉伯胶、625g去氧胆酸钠和375g聚山梨酯80加入9000ml纯化水 中，再加入125g头孢呋辛酯混合均勻，70°C水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪 切搅拌lOmin，转速15000r/min，得初乳液，再经高压乳勻机循环乳化5次，得乳化液，然后喷雾干燥，得到脂微球。(2)将制得的脂微球和IOOOg微晶纤维素、500g羧甲淀粉钠混合均勻，再加入5% 聚维酮K30的80%乙醇溶液制备软材，30目筛制湿粒，60°C烘干，20目筛整粒，加入IOOg滑 石粉混合均勻，填充胶囊，制得头孢呋辛酯胶囊1000粒。8
125g 500g 225g 312. 5g 800g 200g 200g 50g 50g
125g 875g 625g 375g IOOOg 500g 20g IOOg
实施例3头孢呋辛酯脂微球颗粒剂的制备所用原辅料如下头孢呋辛酯125g阿拉伯胶625g去氧胆酸钠375g聚山梨酯80325g蔗糖1500g山梨醇600g阿斯帕坦200g聚维酮K30IOOg制备工艺(1)将625g阿拉伯胶、375g去氧胆酸钠和325g聚山梨酯80加入7000ml纯化水
中，再加入125g头孢呋辛酯混合均勻，80°C水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪 切搅拌15min，转速13000r/min，得初乳液，再经高压乳勻机循环乳化5次，得乳化液，然后 喷雾干燥，得到脂微球。(2)将制得的脂微球和1500g蔗糖、600g山梨醇、200g阿斯帕坦混合均勻，再加入 5%聚维酮K30的20%乙醇溶液制备软材，24目筛制湿粒，60°C烘干，20目筛整粒，装袋，制 得头孢呋辛酯颗粒1000袋。实施例4头孢呋辛酯脂微球干混悬剂的制备所用原辅料如下头孢呋辛酯125g阿拉伯胶500g去氧胆酸钠625g聚山梨酯80312. 5g蔗糖1300g木糖醇800g三氯蔗糖IOOg羧甲基纤维素钠200g制备工艺(1)将500g阿拉伯胶、625g去氧胆酸钠和312. 5g聚山梨酯80加入5000ml纯化 水中，再加入125g头孢呋辛酯混合均勻，80°C水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器 剪切搅拌15min，转速15000r/min，得初乳液，再经高压乳勻机循环乳化5次，得乳化液，然
后喷雾干燥，得到脂微球。(2)将制得的脂微球和1300g蔗糖、800g木糖醇、IOOg三氯蔗糖和200g羧甲基纤 维素钠混合均勻，装袋，制得头孢呋辛酯干混悬剂1000袋。实施例5头孢呋辛酯脂微球分散片的制备的所用原辅料如下头孢呋辛酯125g阿拉伯胶875g
去氧胆酸钠225g聚山梨酯80375g微晶纤维素800g乳糖200g交联羧甲基纤维素钠 200g硬脂酸镁50g制备工艺(1)将875g阿拉伯胶、225g去氧胆酸钠和375g聚山梨酯80加入6000ml纯化水 中，再加入125g头孢呋辛酯混合均勻，90°C水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪 切搅拌lOmin，转速12000r/min，得初乳液，再经高压乳勻机循环乳化5次，得乳化液，然后 冷冻干燥，得到脂微球。(2)将制得的脂微球和800g微晶纤维素、200g乳糖、200g交联羧甲基纤维素钠混 合均勻，再加入2%羟丙甲纤维素水溶液制备软材，20目筛制湿粒，60°C烘干，18目筛整粒， 加入50g硬脂酸镁混合均勻，压片，制得头孢呋辛酯分散片1000片。对比例1头孢呋辛酯脂微球片剂的制备所用原辅料如下头孢呋辛酯125g阿拉伯胶250g去氧胆酸钠20g聚山梨酯80312. 5g淀粉800g微晶纤维素200g交联羧甲基纤维素钠 200g聚维酮K3050g硬脂酸镁50g制备工艺与实施例1相同，制得头孢呋辛酯脂微球片剂1000片。对比例2头孢呋辛酯脂微球片剂的制备所用原辅料如下头孢呋辛酯125g阿拉伯胶500g去氧胆酸钠225g聚山梨酯80125g淀粉800g微晶纤维素200g交联羧甲基纤维素钠 200g聚维酮K3050g硬脂酸镁50g制备工艺与实施例1相同，制得头孢呋辛酯脂微球片剂1000片。对比例3头孢呋辛酯脂微球片剂的制备


本发明提供一种头孢呋辛酯脂微球固体制剂，其由包括以下重量配比的组分的原辅料制成1份头孢呋辛酯，3-11份阿拉伯胶，0.4-8份去氧胆酸钠，1.5-10份聚山梨酯80。本发明提供的头孢呋辛酯脂微球固体制剂的溶出度得到改善，生物利用度提高，稳定性高，同时增加制剂的质量稳定性适合体内降解、无毒性和无免疫原性，特别是大量试验数据证明作为药物载体可以提高药物治疗指数、提高制剂的产品质量，减少毒副作用，并减少药物剂量等。