专利名称：头孢呋辛酯颗粒及其制备方法 头孢呋辛酯(CA)是口服头孢菌素抗生素，其具有抗广谱革兰氏阳性和阴性细菌的高活性。其表现出三种形式的多态性熔点约180℃的结晶态、熔点约135℃的基本无定形态和具有约70-95℃低熔点的基本无定形态。头孢呋辛酯的结晶态具有优异的抗菌活性，但是仅微溶于水并且在肠道中不易吸收。因此，本发明人已经制备了如韩国专利No.342943所公开的非结晶头孢呋辛酯固体分散体，其具有增强的水溶性和高头孢呋辛酯生物利用率。此外，头孢呋辛酯的味道非常苦，以至于其苦味不能用传统甜味剂或调味剂来掩盖，这在给儿童口服时引起问题。GlaxoSmithKline(GSK)的韩国专利申请No.1995-0009097公开一种制备掩盖头孢呋辛酯苦味的颗粒的方法，包括以下步骤将药物分散在熔融的硬脂酸中，喷雾干燥所得分散体，以及利用低温气流冷却干燥产品。然而，上述方法得到的颗粒由于存在硬脂酸，导致在配制过程中在水中分散不良，并且制剂仍残留苦的余味，在给人尤其是婴儿口服时引起问题。因此，本发明人已努力解决与传统头孢呋辛酯制剂相关的该问题并成功开发出一种改进的口服头孢呋辛酯颗粒组合物，其具有极少的苦味、高头孢呋辛酯稳定性和高头孢呋辛酯生物利用率。
本发明的目的是提供一种口服头孢呋辛酯颗粒组合物，其在掩盖头孢呋辛酯的苦味以及头孢呋辛酯的高生物利用率和高稳定性方面具有高度期望的性能特征。本发明的另一目的是提供一种利用所述组合物制备头孢呋辛酯颗粒的方法。
根据本发明的一个方面，提供头孢呋辛酯颗粒组合物，其包含非结晶头孢呋辛酯固体分散体或基本无定形的头孢呋辛酯、脂肪酸蔗糖酯、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物和崩解剂。
根据本发明的另一方面，提供一种制备头孢呋辛酯颗粒的方法，包括以下步骤1)混合脂肪酸蔗糖酯和甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，随后加热熔融该混合物；2)将崩解剂和非结晶头孢呋辛酯固体分散体或基本无定形的头孢呋辛酯分散在步骤1)所得的混合物中；和3)冷却步骤2)中所得的分散体，随后将冷却的分散体造粒以得到颗粒。


联系附图，根据本发明的以下说明，将更好地理解本发明的上述和其它目的与特征图1(a)-1(c)分别是脂肪酸蔗糖酯、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物及其熔融混合物的差示扫描量热(DSC)的扫描曲线；图2本发明的CA制剂和对比制剂(Zinnat?干糖浆，GSK)在蒸馏水中的CA溶出量随时间的变化；图3本发明的CA制剂和对比制剂(Zinnat?干糖浆，GSK)在缓冲液中的CA溶出量随时间的变化；图4在服用本发明的CA制剂和对比制剂(Zinnat?干糖浆，GSK)之后，血浆水平随时间的变化。

本发明的头孢呋辛酯(CA)颗粒组合物包含非结晶头孢呋辛酯固体分散体或基本无定形的头孢呋辛酯、脂肪酸蔗糖酯、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物和崩解剂作为主要成分；并可进一步包含包衣材料和/或药学上可接受的添加剂。
本发明的可口服颗粒组合物中的各组分分述如下(1)头孢呋辛酯在本发明中，头孢呋辛酯用作活性成分。优选的是通过韩国专利No.342943所公开的方法制备的非结晶头孢呋辛酯固体分散体或基本无定形的头孢呋辛酯。这些的味道与结晶头孢呋辛酯一样苦但具有更好的水溶性和体内生物利用率。
(2)脂肪酸蔗糖酯在本发明的颗粒组合物中，脂肪酸蔗糖酯组分用来掩盖CA的苦味。当使用具有58-70℃低熔点的脂肪酸蔗糖酯时，颗粒组合物可以在低温下熔融，这使得整个制备CA颗粒的过程更方便。这种脂肪酸蔗糖酯是具有一些油状特征的蜡类型，其具有防止药物溶出至水介质中的作用。
脂肪酸蔗糖酯的优选实例包括市购的SUCROSE F.A.ESTER?(DK ES.F-20W，Dai-ichi kogyo Seiyaku Inc.，Japan)，其为脂肪状载体，HLB值约为2并且熔点约为65-68℃。
脂肪酸蔗糖酯用量可以是0.2-40重量份，优选0.5-10重量份，基于1重量份的头孢呋辛酯。
(3)甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物在本发明中，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物自身不熔融，但是当与脂肪酸蔗糖酯以约1∶0.5-1∶1.5的重量混合比混合时可以熔融，因此其可用来包覆药物组分颗粒成为一定类型的颗粒。
图1(a)-1(c)分别示出脂肪酸蔗糖酯、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物及其混合物(混合重量比为1∶1)的DSC扫描曲线。如图1(c)所示，当脂肪酸蔗糖酯和甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物通过熔融混合在一起时，在其DSC扫描曲线上出现单一吸收峰，这是低共熔熔融的指标。此外，作为肠溶性材料的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物易于在pH5.5或更高pH值下崩解，因而起到增强药物溶解的作用。
上述甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物由R?hm Inc.以Eudragit? L100-55的商品名销售。
甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的用量可为0.1-30重量份，优选0.5-10重量份，基于1重量份的头孢呋辛酯。
(4)崩解剂崩解剂促进本发明的颗粒崩解，使得可以获得期望的药物溶解速率。崩解剂的代表性实例包括1)微晶纤维素；2)交联羧甲基纤维素钠；3)交联聚乙烯基吡咯烷酮；4)离子交换树脂，优选安伯来特(Amberlite)树脂IRP-88；5)褐藻酸；和6)淀粉羟乙酸钠。
上述崩解剂可单独或组合使用，最优选的是褐藻酸。
崩解剂的用量可为0.05-20重量份，优选0.1-10重量份，基于1重量份的头孢呋辛酯。
(5)包衣材料用脂肪酸蔗糖酯和甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物包衣的本发明颗粒可以进一步用合适的包衣材料包覆，如果必要，通过本领域常用方法实施。优选的包衣材料可以是用于保护头孢呋辛酯的肠溶性材料。
肠溶性包衣材料的代表性实例包括羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、邻苯二甲酸乙酸纤维素酯、虫胶、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。上述肠溶性包衣材料可单独或组合使用。
包衣材料的用量可为0.2-20重量份，优选0.2-10重量份，基于1重量份的头孢呋辛酯。
(6)药学上可接受的添加剂本发明颗粒组合物可根据任意常规程序配制成各种口服药物制剂，例如粉末、干糖浆和颗粒剂型。为了利于其配制，可以加入其它合适的药学上可接受的添加剂。所述添加剂可以是甜味剂如糖、粘度调节剂如树胶、乳化剂、pH调节剂和与粉末一起使用的粉末赋形剂。还可以加入芳香剂、着色剂和调味剂。
药学上可接受的添加剂的用量可为0.01-100重量份，优选0.02-50重量份，基于1重量份的头孢呋辛酯。
含有本发明组合物的头孢呋辛酯颗粒可通过将崩解剂和非结晶头孢呋辛酯固体分散体或基本无定形的头孢呋辛酯分散在脂肪酸蔗糖酯和甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的熔融混合物中并混合所得分散体而制备。
制备含有本发明组合物的头孢呋辛酯颗粒的方法包括以下步骤1)混合脂肪酸蔗糖酯和甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，接着加热熔融该混合物；2)将崩解剂和非结晶头孢呋辛酯固体分散体或基本无定形的头孢呋辛酯分散在步骤1)所得的熔融混合物中；和3)冷却步骤2)中所得的分散体，接着将冷却的分散体造粒以得到颗粒。
优选的是，在温度为60-75℃下进行步骤1)中的熔融过程。为了将以上制备的颗粒用作口服悬液剂型，优选使步骤3)中的颗粒尺寸控制为35目或更小。
根据上述方法制备的本发明头孢呋辛酯颗粒有效地掩盖头孢呋辛酯的苦味，并表现出头孢呋辛酯的高稳定性和高生物利用率。
本发明颗粒可根据任意常规程序进一步包衣或结合其它药学上可接受的添加剂配制成各种药物剂型。
以下实施例用来进一步说明本发明，而不是限制其范围。
实施例1CA颗粒的制备
1-1)非结晶CA固体分散体的制备将100重量份结晶头孢呋辛酯(HANMI Fine Chemical Co.，Ltd.，South Korea)和16.63重量份的Twin 80?(ICI Inc.，USA)溶于丙酮中，并在其中分散16.63重量份二氧化硅。该分散体利用设定为进口温度45℃、出口温度37℃的喷雾干燥器(Minispray dryer B-191，Buchi，Switzerland)经喷雾干燥得到固体分散体。该固体分散体在30-40℃下进一步干燥约3小时以除去残留溶剂。
1-2)CA颗粒的制备将作为非离子表面活性剂的227g脂肪酸蔗糖酯(脂肪酸蔗糖酯37318-31-3，Dai-ichi Kogyo Seiyaku Inc.，Japan)和318g Eudragit?L100-55(R?hm Inc.，USA)混合在一起，并将所得混合物在约75℃的温度下熔融。随后，将31.8g甘油三醋酸酯作为增塑剂加入其中，并且将所得熔融混合物搅拌并冷却。在所述混合物完全硬化之前，在其中均匀分散实施例1-1)中所得的181.8g非结晶头孢呋辛酯固体分散体和45.4g褐藻酸(Kelacid?，ISP Inc.，USA)。充分冷却后，将硬化的分散体造粒成35目或更小的颗粒，以得到804g头孢呋辛酯颗粒。
实施例2CA颗粒的制备重复实施例1-2)中的程序，只是用基本无定形的头孢呋辛酯(Orchid Chemicals& Pharmaceuticals Inc.，India)替代非结晶头孢呋辛酯固体分散体使用，以制备头孢呋辛酯颗粒。
实施例3CA颗粒的制备重复实施例1-2)中的程序，只是用交联羧甲基纤维素钠(AVEBE Inc.，USA)替代褐藻酸用作崩解剂，以制备头孢呋辛酯颗粒。
实施例4CA颗粒的制备重复实施例1-2)中的程序，只是用淀粉羟乙酸钠(Penwest Inc.，USA)替代褐藻酸用作崩解剂，以制备头孢呋辛酯颗粒。
实施例5包衣CA颗粒的制备利用NQ-160(DALTON Inc.，Japan)溶液，将由268g(80.4g干重)Eudragit?L30D-55(R?hm Inc.，USA)、8.04g作为增塑剂的甘油三醋酸酯和536g蒸馏水从底部喷雾至实施例1中制备的804g头孢呋辛酯颗粒的流化床层。包衣条件如下进口温度36-39℃；出口温度24-28℃；喷射速率0.7-0.8ml/分钟；喷雾空气压力40-50psi。结果，制备892.4g包覆有Eudragit?L30D-55和甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的颗粒。
实施例6包衣CA颗粒的制备重复实施例5中的程序，只是将羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(Shin-Etsu Inc.，Japan)用作包衣材料，以制备892.4g包衣颗粒。
实施例7包衣CA颗粒的制备重复实施例5中的程序，只是将Eudragit?E-100((R?hm Inc.，USA，甲基丙烯酸丁酯-(2-二甲基-氨基乙基)甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物)用作包衣材料，以制备892.4g包衣颗粒。
实施例8包衣CA颗粒的制备重复实施例5中的程序，只是将乙基纤维素(IPI Inc.，USA)用作包衣材料，以制备892.4g包衣颗粒。
配方实施例1干糖浆的制备将3022.4g蔗糖粉、2.1g玉米淀粉、54.0g乙酰磺胺酸钾、72g阿斯巴甜和354.5gtutti-frutti flavor?(DaeDo Co.LTD.，Korea)加入892.4g实施例5中制备的包衣头孢呋辛酯颗粒，并将所得混合物充分混合。随后，向其中加入20.5g柠檬酸和21.6g柠檬酸钠并将所得混合物混合在一起，以制备口服头孢呋辛酯干糖浆。
配方实施例2干糖浆的制备将2.1g黄原胶、14g玉米淀粉、1.4g十二烷基硫酸钠、7g甲基纤维素、3012g蔗糖粉加入857.7g实施例6中制备的包衣头孢呋辛酯颗粒，并将所得混合物充分混合。随后，向其中加入284g tutti-frutti flavor?、284g drink flavor power?(SamYoungChemical Co.LTD.，korea)、21g柠檬酸和21.8g柠檬酸钠并将所得混合物混合在一起，以制备口服头孢呋辛酯干糖浆。
测试实施例1在水介质中的稳定性测试将对应于150mg头孢呋辛酯量的配方实施例1和2的制剂和作为对比制剂的市购Zinnat?干糖浆(GSK)分别悬浮在5ml蒸馏水中。利用UV检测器在278nm处于第1、2、4和6天测量溶出在蒸馏水中的头孢呋辛酯量。结果示于图2，头孢呋辛酯的释出量表示为基于初始量的相对值(％)。
如图2所示，本发明制剂表现出比实际备用的对比制剂更高的在水介质中的头孢呋辛酯稳定性。
测试实施例2溶解测试根据韩国药典第7版中所述的第二种溶解测试方法，使用对应于150mg头孢呋辛酯量的配方实施例1和2的制剂和作为对比制剂的市购Zinnat?干糖浆(GSK)分别进行溶解测试，测试条件如下测试溶液900ml的0.05mol/l磷酸二氢钾缓冲液(pH7.0)测试溶液温度37±0.5℃转速100rpm检测器UV 278nm结果示于图3。
如图3所示，本发明制剂表现出与对比制剂同样优良的溶解特性。
测试实施例3掩盖苦味的有效性使用对应于150mg头孢呋辛酯量的配方实施例1和2的制剂和作为对比制剂的市购Zinnat?干糖浆(GSK)分别进行感官评价测试，以检查其在掩盖头孢呋辛酯苦味方面的有效性。
特别的是，将对应于150mg头孢呋辛酯量的配方实施例1和2的CA干糖浆和Zinnat?干糖浆(GSK)分别悬浮于5ml蒸馏水中，由此获得糖浆。测试由年龄在20-30岁的5男5女进行，在吐出之前将糖浆在口中保持10秒钟。对初始阶段(刚吐出之后)和后味阶段(吐出后1分钟)记录苦味的强度。结果示于表1。
在表1中，符号“A”表示感受到苦味的人数为0-2，同时“B”、“C”和“D”分别表示感受到苦味的人数为3-5、6-8和9-10。
<表1>

如表1所示，本发明制剂在掩盖头孢呋辛酯苦味方面优于对比制剂。
测试实施例4吸收测试为了检验本发明制剂的头孢呋辛酯的生物利用率，采用配方实施例1的制剂和作为对比制剂的市购Zinnat?干糖浆(GSK)进行体内吸收测试。各制剂分别分散在2ml水中，并通过探针使Sprague-Dawley(SD)大鼠口服相当于20mg/kg的头孢呋辛酯。在口服后30、60、120、180、300和420分钟采集大鼠的血液样本。根据公开在J.Kor.Pharm.Sci.，Vol.29，No.4，p361-365(1999)中的方法，通过液相色谱法处理和分析血液样本。
色谱柱Inertsil ODS-2(4.6×250mm)C18移动相0.05M磷酸铵缓冲液(pH3.2)乙腈＝86∶14(v∶v)注射体积50μl流速1.0ml/min检测器UV280nm结果示于图4和表2。
<表2>

如图4和表2所示，本发明制剂中CA的生物利用率远高于对比制剂。
虽然本发明已经相对于特定实施例进行描述，但应该认识到本领域技术人员对本发明作出的各种更改和变化同样处于由所附权利要求所限定的本发明范围之内。


一种头孢呋辛酯颗粒组合物，包含非结晶头孢呋辛酯固体分散体或基本无定形头孢呋辛酯、脂肪酸蔗糖酯、甲基丙烯酸－丙烯酸乙酯共聚物和崩解剂，其在掩盖头孢呋辛酯苦味方面具有期望的性能特征，并且具有高头孢呋辛酯生物利用率和稳定性，因此可有利地用于口服头孢呋辛酯。