专利名称：用于填充骨骼的接合剂的制作方法用于填充骨骼的接合剂本发明涉及用于修复骨骼和关节创伤的聚合物接合剂、特别是丙烯酸类接合剂的领域。本发明的目的在于提供用于医疗用途的具有适于填充松质骨组织的机械性能的流体接合剂、以及旨在用于制备这种接合剂的二元组合物。多年来，骨接合剂已用于促进人造植入物固定在骨架上。用作骨骼与植入物之间的连接物的接合剂必须满足许多要求。具体地说，其必须无毒的和生物相容的。甚至还对于一些接合剂研究了它们的生物活性性能，即它们对促进粘合以及植入物上的细胞生长的作用。从1980年代中期开始，接合剂的使用已经扩展至骨骼修复，且首先是经皮椎体成形术。这样的微创技术使得接合剂通过套针注射到断裂的脊椎中以提供骨骼容积和稳定性。第一例经皮椎体成形术于1984年实施，并自此不断成功，开启了对其它类型骨骼整形修复的途径。在美国，每年发生400000 500000例临床骨质疏松性脊椎骨折。这些患者中的大约三分之一发展为保守疗法无效的致虚性慢性疼痛。对于很多人来说，这标志着独立生活方式的结束。这些患者可通过将骨接合剂经皮注射到断裂的椎体中而得到成功治疗。在这种技术中，将外科手术接合剂糊料通过经皮路径用长套管小心地直接注射到断裂椎体的松质骨中。这种技术的主要好处在于这样的事实最高达90%的患者在M小时内感到了疼痛的缓解(Jensen, Μ. Ε.等人(1997). Am. J. Neuroradiol. 18，1897-1904)。到目前为止所用的接合剂一直为有机聚合物，其由预聚物(通常为PMMA(聚(甲基丙烯酸甲酯)))与单体(通常为MMA(甲基丙烯酸甲酯))的混合物在聚合活化剂的存在下反应而形成。大部分市购接合剂以如下两种单独组分的形式包装主要包含预聚物珠的粉末以及主要包含单体的液体。引发剂(例如过氧化苯甲酰(BPO))通常以粉末的形式引入，而所述液体包含化学活化剂(催化剂)如二甲基-对-甲苯胺(DMPT)，当这两种组分混合在一起时，聚合反应开始。此外，为了避免在储存期间可能发生的任何自发聚合，在液体组分中加入稳定剂(通常为氢醌)。活化剂和引发剂在相应组分中的加入量为0. 2 2. 5%，稳定剂在其部分中几十PPm是有效的。为了在手术期间及其之后使接合剂通过辐射装置可见，可将不透射线的物质加入到预聚物珠的粉末中，所述不透射线的物质通常为硫酸钡(BaSO4)或二氧化锆(ZrO2)。这些用于制备骨接合剂的二元组合物最初是开发用于植入物的固定以及修补物的密封，它们满足挠曲强度和抗压强度的机械标准、化学中性以及生物相容性。它们已被核准用于医学应用，并且已经证明了当骨架经受显著且重复的应力时它们的长期性能。为此， 用于植入物固定的骨接合剂被认为是用于骨骼重建外科特别是椎体成形术或椎体后凸成形术(kyphoplasty)的有利材料。尽管这项技术被越来越广泛地采用，但是，对于相关风险，特别是对于与接合的椎体相邻的椎骨断裂的关注正在增多。这是最严重的常见并发症之一，需要进行新的椎体成3形术程序。除了在断裂椎体的机械性能重建中起到重要作用的注射的接合剂的体积和分布(Liebschner Μ. A.，等人(2001) Spine26，1547-54))之外，接合剂与小梁椎骨相比的高刚度被认为是与接合体相邻的椎骨断裂水平中的主要风险因素之一(Zoarski G.H.等人 (2002) J. Vase. Interv. Radiol. 13,139-148,Baroud G.等人 0006) Joint Bone Spine 73， 144-150)。断裂脊椎的接合导致在经治疗的脊椎和相邻的椎体内应力场重新分布，这是后续断裂的起因[Fribourg D.等人(2004) Spine 29，2270-76，Liebschner Μ. A.等人(2001) Spine 26，1547-54，Baroud G.等人(2003) Comp. Methods Biomech. Biomed. Eng. 6,133-39, Polikeit Α.等人(2003) Spine, 28 (10), 991-96] 0在功能性脊椎单元(椎间盘及两个相邻的椎体)中接合的脊椎的存在具有使该功能性脊椎单元的断裂强度平均显著降低19% 的影响，断裂系统性地发生在未接合的椎体中(Berlemann U.等人Q002) J. Bone Joint Surg. Br. 84，748-52)。该结果支持了其它的生物力学研究，这些生物力学研究已经表明向单独的且未断裂的脊椎中注射丙烯酸类接合剂提高了其抗压强度以及其压缩刚度(Liebschner M.A.等人(2001) Spine 26,1547-54, Belkoff S. M.等人(1999) Bone 25，23S-26S，Wilson D.R.等人(2000) Spine 25，158-65，Belkoff S. M.等人(2000) Spine 25，1061-64，Heini P. F.等人Q001)Eur. Spine J. 10，164-71]。有限元建模表明在模拟使用丙烯酸类接合剂的椎体成形术手术后，相邻椎体的压缩刚度提高13 18%且椎间盘内的静液压力提高约 11% (Baroud G.等人(2003) Comp. Methods Biomech. Biomed. Eng. 6，133-39，Polikeit Α.等人(2003) Spine, 28 (10), 991-96, Baroud G.等人(2003) Eur. Spine J. 12，421-26)。椎间盘压力的提高已经得到了证实(Ananthakrishnan D.等人Q003)Annual meeting of the American Academy of Orthopaedic Surgeons, NewOrleans, 472),而且， 其可通过曲率变形以及增加的椎骨的脊椎终板的适应性(compliance)降低而得以解释 (Baroud G.等人 Q003)Comp. Methods Biomech. Biomed. Eng. 6，133-39)。关注于由三个椎骨和两个椎间盘构成的功能性脊椎单元的机械性能变化的最新生物力学研究已经表明不同于功能性的对照单元，接合的椎骨的脊椎终板系统性地发生断裂(Moore S.等人Q008) Griboi 2008, Montreal, Canada,H 22 胃)。现有的丙烯酸类接合剂能够获得满足主要规章要求的机械性能。但是，这些要求设定用于其特定指标是植入物的固定或者修补物的密封的接合剂，而且其关于机械性能的标准不适用于椎体成形术、椎体后凸成形术或者骨水泥成形术(cementoplasty)。相比于人类松质骨的机械性能，这些标准要求的基于丙烯酸类树脂的接合剂的弹性模量和机械强度非常高。这样的机械阻抗上的差异已被认为是危险因素，其提高了与接合的椎体相邻的椎骨的断裂的发生。结构体的刚度可与其弹性模量即杨氏模量(本领域技术人员易于测定的物理值) 相关联。对人类脊椎松质骨的静态压缩测量使得可以测定100 SOOMPa的杨氏模量，该数值取决于骨密度、小梁的取向、样品制备等，而常规的椎体成形术接合剂具有1800 2500MPa的数值。人类脊椎松质骨的弹性模量和机械抗压强度分别平均为目前由椎体成形术或椎体后凸成形术注射的丙烯酸类接合剂的1/20和l/36(Hou F.J.等人(1998) J. Biomech. 31，1009-15，Fyhrie D. P.等人(2000)Bone 26(2)，169-73，Banse X.等人(2002) J. Bone & Mineral Res. 17 (9)，1621-28，Shim V. P. W.等人J. ImpactEng. 32,525-540)。为了消除该机械性能上的差异，PMMA接合剂的机械性能必须调节为脊椎松质骨的机械性能。从而，结果为更好的应力分布，从而显著降低相邻断裂的危险。经皮外科手术中的接合剂实施条件意味着必须满足骨接合剂的注射能力标准， 否则将发生意外，对于病人而言意外的结果可能是惊人的，例如，截瘫。由于该原因，医生们需要这样的接合剂，其流动性足以使其能够流过直径几毫米的套针，并且保持该流动性足够长的时间以使医生有时间安心地进行手术。此外，在通过荧光透视进行的手术期间，注射的接合剂必须能够永久性地可见，即使量少。另一严重的缺点在于这样的事实丙烯酸类骨接合剂的聚合反应是放热的，在脊椎体内的接合剂中心处，温度易于超过80°C。然而，实际上，在关节成形术中，形成骨骼和修补物之间的连接物的丙烯酸类接合剂的厚度不超过几毫米，这提高了由聚合反应产生的热量的消散，在椎体成形术中，所述厚度可以超过1厘米。这样的构造有限制产生的热量消散并从而促使接合剂中心处温度显著升高的后果。该过高的温度导致邻近组织的坏死。对于外科手术接合剂的注射，优选不超过50 60°C的温度。因此，虽然目前已知的接合剂对于通过经皮路径的骨质疏松椎体的断裂稳定性是有效的，但是，它们没有考虑到在相邻断裂现象背后的生物力学特异性。现有技术已经证明，存在试图部分地解决该问题的组合物。它涉及含有下列物质的能注射的混合物常规的双组分粉末/液体骨接合剂；包含不与所述接合剂溶混的亲水性液体的第三组分；以及有机型X射线造影剂，所述造影剂优选为水溶液的形式，该水溶液可完全替代不与所述接合剂溶混的所述第三液体组分(ΕΡ159246!3Β1)。该不溶混的液体组分适于在所述混合物的冲蚀(washout)时流出，导致有互连多孔的骨骼替代材料。产生的多孔性具有将聚合的混合物的刚度降低到与松质骨的刚度相当的程度的效果。这些作者选择不使用亲水性无机固体造影剂如硫酸钡(BaSO4)或氧化锆(ZrO2)的原因在于根据他们的发明使用了第三水性液体组分并获得了互连的多孔性。事实上，在冲蚀后，这些造影剂在水相中的选择性积聚将导致BaSO4或^O2颗粒以高的毒性水平释放到体内。这样的现象得益于孔的互连性，这能够容易地消除能注射的混合物内所存在的颗粒使它们经由生理性流体的自由循环进入人体。因此，在生物相容性方面，通过第三亲水性液体组分产生开口和互连多孔性而使聚合的混合物的刚度降低并不能使人想到存在粉状固体造影剂。为此，要求使用在水溶液中的基于碘的有机造影剂且达到能注射的混合物的20 重量％。然而，本领域技术人员可以容易地认识到，专利EP1592463B1中所公开的碘化造影剂的最高含量不可能获得与通过使用例如BaSO4或^O2的固体造影剂一样高的对比度，在椎体成形术或椎体后凸成形术中，所述固体造影剂用量目前可最高达外科手术接合剂的60 重量％。此外，为了使在对不与接合剂溶混的液体组分中所含的造影剂进行冲蚀之后聚合的接合剂总是不透射线的，该专利公开了可加入在PMMA相中溶混的亲油性造影剂。向该制剂中加入第四组分只能使其制备更为困难。因此，专利ΕΡ159246!3Β1的发明在如下方面并未完全解决与用于填充骨骼组织的丙烯酸类接合剂的使用有关的一些要求在外科手术以及监测患者期间，接合剂的荧光检测可见性；易于制备；以及引入到接合剂中以促进受控多孔结构的产生(控制所形成的孔的尺寸和分散)的第三相的有效性。本发明的目的是适用于骨骼重建外科手术、尤其是用于填充椎体的骨接合剂，使得可以满足由与不透射线的骨接合剂相同组成的基体组成并具有低密度和受控尺寸区域的均勻分散的复合骨骼替代结构体的形成未能实现的前述要求。该复合结构得到了刚度等于或稍高于人类脊椎松质骨的刚度。本发明的骨接合剂的规格如下·可注射性，·凝固时间大于或等于15分钟，·在注射期间及之后不透过荧光， ·低放热性(聚合温度低于60°C )， 压缩杨氏模量低于1500MPa。表述“凝固时间”是指标准ISO 5833的附件C中所定义的时间。这样的接合剂从其毒性及其生物相容性来看必然适合于医疗用途。在本发明中，已经发现，可以通过向基于聚(甲基丙烯酸甲酯)和甲基丙烯酸甲酯单体的丙烯酸类接合剂中引入均勻分散的受控的尺寸和密度低于该丙烯酸类接合剂的区域，由所述丙烯酸类接合剂配制其刚度等于或稍高于人类脊椎松质骨的刚度、满足前述规格的骨接合剂，并同时保持在介入性外科手术中所需的有关生物相容性、可注射性、凝固时间、放热性、射线不透性方面的性能。在本发明的接合剂中，受控的尺寸和密度低于丙烯酸类接合剂的区域由明胶、聚 (癸二酸甘油酯)或它们的混合物的校正亲水柔性固体颗粒构成。明胶是用于医疗器件的组成中的可在市场上购得的动物来源的物质，聚(癸二酸甘油酯)或PGS是具有与含明胶的医疗器件相近的机械性能的合成的、生物相容的、能生物再吸收且亲水的弹性体，例如， 骨干填充体CEMSTOP 。PGS在人的生理温度下是柔软的弹性体。明胶或PGS的颗粒具有如下优点降低接合剂的弹性模量但不改变丙烯酸类接合剂在椎体成形术中易于注射及不透过射线的特性。事实上，分散在接合剂中的明胶和/或PGS颗粒能够形成柔性复合材料，其机械性能与脊椎松质骨的机械性能相似，与目前市场上的产品相反，具有优异得多的机械性能。接合剂以及明胶或PGS的已知生物相容性赋予它们的混合物有保证的生物相容性。更具体地说，本发明的目的在于用于填充骨骼的具有与脊椎松质骨的机械性能相当的机械性能的能注射的骨接合剂，该骨接合剂包含70 99重量％的结合有不透射线的无机型化合物的丙烯酸类聚合物以及1 30重量％的校正亲水柔性固体颗粒。本发明的骨接合剂是医用级的，而且在椎体成形术、椎体后凸成形术或骨水泥成形术中有特别有利的应用。明胶和/或PGS的亲水柔性固体颗粒以接合剂总重量的1 30%的比例加入。优选地，选取接合剂的总重量的10 20%的量。尤其适于制备本发明的骨接合剂的亲水柔性固体颗粒是基本球形的、平均直径为50 ΙΟΟΟμπι。优选地，颗粒的平均直径大于300 μ m。实际上，本发明的申请人已经证明 在300 μ m以下时，亲水柔性固体颗粒的尺寸越小(比表面积越大)，在接合剂制备期间由所述颗粒吸附的液态单体的量越多，可用于聚(甲基丙烯酸甲酯)预聚物珠的部分溶解的单体的量越少，越难以获得流体接合剂。该困难可通过提供更多的液态单体而克服，但是，这将增大硬化的接合剂中单体残留含量，从而提高了单体向人体内的释放率并由此提高了接合剂的毒性水平。针状或杆状亲水性颗粒是本发明的进一步目的。出人意料地，已经发现校正亲水柔性固体颗粒在本发明的接合剂中起到了另一特别令人感兴趣的作用。实际上，已经观察到校正亲水性固体颗粒的存在使接合剂聚合期间达到的最高温度降低。亲水性固体颗粒的尺寸越小且它们相对于接合剂总重量的量越多，该效果越大。未进行理论研究，推测是，校正亲水性固体颗粒起到热消散剂的作用。与现有技术中已知的丙烯酸类接合剂相比，可达几十摄氏度的聚合温度降低的结果是减少或者甚至不存在与接合剂接触的生物组织的坏死。本申请人已经证明均勻分散在丙烯酸类接合剂中的校正亲水柔性固体颗粒的存在逐渐降低了本发明的硬化的混合物的刚度。生理性液体在聚合的丙烯酸类接合剂中的逐渐扩散以及亲水柔性固体颗粒对生理性液体的持续吸收带来逐渐的且受控的降低，然后使聚合的丙烯酸类接合剂的刚度稳定在等于或稍高于要向其中注射所述接合剂的脊椎松质骨的刚度的水平。本发明混合物的机械性能随时间的变化与由具有吸收的生理性液体的固体颗粒占据的区域的密度降低有关且与互连多孔性的逐渐形成无关。描述为开口但不互连的多孔性由本发明接合剂产生，即包含由亲水柔性固体颗粒产生的彼此隔离的孔，它们中的一些出现在表面上并且被与接合剂表面接触的生理性流体 “清洁”，从而形成开口的多孔性。这些包含亲水柔性固体颗粒的孔在本发明的接合剂内部彼此不相连，它们不形成互连通道的微网络，这避免了使接合剂整体变弱并能够获得更接近于松质骨机械性能的机械性能。至于专利ΕΡ159246!3Β1，其描述了开口且互连多孔性，其中，孔以延伸到表面的内部通道的微网络彼此连接，最后成为骨骼替代结构体，在注射接合剂并以流体组分冲蚀后， 孔隙的刚度立即随时间稳定。如本发明所公开的那样使用亲水柔性固体颗粒能够以逐渐且受控的方式降低丙烯酸类接合剂的刚度。接合剂刚好在其注射之后的刚度与椎体成形术中目前已知的骨接合剂的刚度相同，确保了断裂稳定性以及即时镇痛效果。最终的稳定刚度与人类脊椎松质骨的刚度相同并有助于降低与接合的椎骨相邻的椎骨的断裂危险。—些作者已经描述由甲基丙烯酸酯聚合物制得的接合剂，其包含与壳聚糖粉末相结合的羟基磷灰石以改善该接合剂的生物降解性和机械耐受性(Seok Bong Kim等人的 ((The characteristics of a hydroxyapatite-chitosan-PMMA bone cement)), 2004 ^ll 月1日)。而且，所获得的多孔性是开口且互连的类型，其具有如前所述地与这样的内部结构有关的脆性的缺点，而且具有释放出未反应的MMA单体和固体颗粒的危险。在以生理性流体溶解壳聚糖之后，在这种接合剂中形成的孔是空的，这与其中亲水柔性固体颗粒保持集中在接合剂内部的本发明是相反的，有助于较接近的骨骼的耐受性比松质骨的耐受性更好。本发明的另一优点在于通过采用相比于专利ΕΡ159246!3Β1中所称的第三液体组分而言较低体积分数的校正亲水柔性颗粒，赋予外科手术接合剂等同于脊椎松质骨刚度的刚度。实际上，在相同的体积分数下，明胶颗粒使丙烯酸类接合剂的刚度降低更多且不产生互连多孔性，况且所述互连多孔性提高了丙烯酸类植入物的比表面积，并从而提高了产生和散播来自植入物的碎屑的危险或者提高了接合剂组分以有毒量释放到体内的危险。虽然骨细胞对丙烯酸类接合剂的生物相容性或认同已经通过向制剂中加入骨传导颗粒如钙的磷酸盐而得以改善，但是，从未有机械上的生物整合。本发明的有利特性在于形成开口孔隙或者在与骨骼接触的接合剂表面处形成多孔性。由存在于本发明接合剂表面处并与生理性流体和钙化组织接触的校正亲水柔性固体颗粒的生物降解导致的表面多孔性能够使骨骼在由此形成的孔中再生长并确保接合剂在椎体内的机械上的生物整合。本发明的丙烯酸类聚合物由常用于制备丙烯酸类接合剂的至少一个聚(甲基丙烯酸甲酯)(或PMMA)预聚物和至少一个甲基丙烯酸甲酯(或MMA)单体组成。基于甲基丙烯酸甲酯-苯乙烯的共聚物也可落在本发明的范围内。预聚物粉末以珠的形式提供。这些粉末的摩尔质量范围为150000 1500000g/mol。颗粒的平均直径为30 μ m 150 μ m。所述单体为甲基丙烯酸的甲基酯。用于医疗用途的单体和预聚物例如MMA、PMMA和MMA-苯乙烯共聚物可市购获得。根据本发明的优选特性，不透射线的无机化合物存在于丙烯酸类接合剂中并从而在植入物的整个寿命期间存在。这使得能够可视地监测接合剂的注射，以防止任何骨外泄漏的危险，并可进行术后医疗监测。不透射线的化合物可选自适于医疗用途的已知化合物。 优选地，其选自硫酸钡和二氧化锆。硫酸钡(BaSO4)是常在接合剂中使用用于固定植入物的不透辐射剂(radio-opacifier)，其无害性是公认的。它通常以粉末形式加入，其中，颗粒具有1 10 μ m的平均直径。二氧化锆(ZrO2)可用作替代物。二氧化锆以粉末形式加入， 其中，颗粒具有20 μ m的平均直径。对于椎体成形术或椎体后凸成形术中的应用来说，不透射线的组合物占接合剂的重要比例。它的目的在于将接合剂在连续荧光控制下注射。它可由纯的不透射线化合物或者由不透射线化合物与其它成分的混合物构成。可有利地使用钙的磷酸盐，特别是式 Caltl(PO4)6(OH)2的磷质石灰羟基磷灰石(phosphocalcic hydroxyapatite)。在组合物中加入钙的磷酸盐获得了两重有利效果第一，改善了接合剂的均勻性并且随后改善了其延展性；第二，提高了接合剂的生物相容性。实际上，已知的是，羟基磷灰石通过刺激成骨细胞的生物活性及其增殖而促进了骨骼的再生长。在这方面，已对羟基磷灰石进行了研究，但没有有利地利用其机械性能。可选择地，在本发明中，羟基磷灰石可由磷酸三钙(TCP)替代。 有利地，本发明接合剂中所存在的不透射线的组合物包含不透射线的化合物以及钙的磷酸Τττ . ο本发明接合剂可最终包含许多有助于聚合反应控制的试剂。具体地说，除了前面所列举的成分以外，本发明接合剂可包含有效量的一种或几种下列试剂化学聚合活化剂、 聚合引发剂、稳定剂。本领域技术人员知道这些试剂并且知道如何最好地使用它们。反应引发剂可有利地选自聚合催化剂，例如过氧化苯甲酰(BPO)。聚合反应活化剂或促进剂优选为N，N- 二甲基-对-甲苯胺(DMPT)。可加入稳定剂以避免由于暴露于热或者光而使单体过早聚合，所述稳定剂优选为氢醌。这些试剂在极低浓度下是有效的，本领域技术人员知道如何根据所需的动力学变化对浓度进行调节。在接合剂中加入校正亲水柔性固体颗粒对接合剂的物理和化学特性特别是其注8射能力、其聚合动力学、以及其机械性能具有相应的影响。具体地说，本发明的骨接合剂具有低于1500MPa的杨氏模量。为了获得最佳的功能性能，必须考虑本申请所定义的各成分之比。如此公开的本发明适用于对人体各部分的骨骼进行填充的领域内的医疗用途。但是，考虑到接合剂的机械性能，发现，其在其中接合剂通过套针注射到断裂椎体中的经皮椎体成形术或椎体后凸成形术的情况中具有特别有利的应用。在已经使各成分接触之后的数分钟内，本发明的接合剂具有良好的流动性，而且， 在其制备后，本发明的接合剂可在高达15分钟或者甚至更长的时间内起作用。聚(甲基丙烯酸甲酯)与所述单体之间的聚合反应使接合剂固化。在聚合期间，椎体中的温度低于 600C。在本申请中，术语“接合剂”或“流体接合剂”对应于各成分混合之后呈现的接合剂。 接合剂的组成将被视为在固化之前准备好使用的流体接合剂的组成。本发明的骨接合剂可通过如下获得制备主要包含聚(甲基丙烯酸甲酯)的粉末相P与主要包含甲基丙烯酸甲酯单体的液相L、且P/L之比为3 4. 6的混合物产生的二元组合物。优选地，P/L为3. 4 4。将校正柔性固体颗粒加入到P或L这两个相的一个或者另一个中都行。优选地， 将它们加入到粉末相P中。作为一方面的聚(甲基丙烯酸甲酯)预聚物粉末、甲基丙烯酸甲酯单体和不透射线的组合物与作为另一方面的亲水柔性固体颗粒的重量比有利地为2 100。优选地，所述比为4 9。从而，已经确定最佳的制剂是其中接合剂比例最低的制剂，并且其机械性能最低，与脊椎松质骨的机械性能相适应。本发明的二元组合物优选包含有效量的一种或几种下列试剂·在液体组分L中，化学聚合活化剂和稳定剂；·在粉末组分P中，聚合引发剂。举例来说，液体组分L可包含0. 7% 2. 5%的DMPT和20ppm的氢醌。粉末组分 P可包含0. 2% 2%的过氧化苯甲酰。优选地，液体组分L包含1 %的DMPT，而粉末组分P 包含0. 3% 0. 的过氧化苯甲酰。当在手术室中使用时，将粉末组分和液体组分两者混合在一起。此时，粉末相部分地溶解在液相中，从而获得必须有足够流动性以便能够注射到椎体中的混合物。在混合期间，活化剂和引发剂反应以生成自由基。这些自由基引发聚合反应，使接合剂根据所需的动力学而逐渐硬化。一旦准备好，本发明接合剂将以相对短的时间(几分钟至几十分钟)反应形成固体物质，本申请所要求保护的制剂在不低于15分钟的时间内凝固。显然，相互反应的各成分必须仅在使用时混合。为此，利用由各成分的两个预混料构成的二元组合物是有用的，将所述两个预混料简单组合以制备本发明的接合剂。这些预混料中其一为主要包含聚(甲基丙烯酸甲酯)预聚物的粉末形式的P，其它为主要包含甲基丙烯酸甲酯单体的液体形式的 L，这些预混料构成了所述二元组合物的两个组分。根据本发明的器件可有利地用于制备用于填充椎体的医疗用流体接合剂。根据有利的可选实施方式，相对于粉末的重量，粉末组分P包含 36%、优选 13% 25%重量的柔性颗粒。以下实施例将使本发明更易于理解，但其不限定本发明的范围。使用下列缩写PMMA 聚(甲基丙烯酸甲酯)MMA:甲基丙烯酸甲酯ΒΡ0:过氧化苯甲酰BaSO4:硫酸钡ZrO2 二氧化锆HAP 磷质石灰羟基磷灰石DMTP 二甲基-对-甲苯胺HQ 氢醌P/L 粉末相/液相之比，以重量计。实施例1 具有以粉末重量计13重量％的明胶(以接合剂重量计10重量％的明胶)的二元组合物粉末相(重量％)PMMA43BPO0.4
ZrO239.2
HAP4.4
明胶13液相(重量％)MMA 99DMPT 1HQ20ppm其中，P/L= 3. 4最终杨氏模量=IOOOMPa实施例2 具有以粉末重量计25重量％的明胶(以接合剂重量计20重量％的明胶)的二元组合物粉末相(重量％)
PMMA37.1BPO0.4ZrO233.7HAP3.8明胶25液相(重量％)MMA 99
10
DMPT 1HQ20ppm其中，P/L= 4最终杨氏模量=500MPa实施例3 制备具有适合刚度的骨接合剂的方法·粉末组分粉末相通过将各成分混合而获得。·液体组分液相通过将氢醌溶解在甲基丙烯酸甲酯单体中而制备。保持搅拌直至完全溶解。 然后加入DMPT。将这两个相分别封装在适于对其进行保存的容器中。即时制备试剂盒包括含有所述液相的容器和含有所述粉末相的容器。· 二元组合物在手术室中使用期间，打开各容器，并将它们的内容物混合在一起。粉末迅速溶解在液相中，获得流体混合物，将该流体混合物通过合适的导管注射到患者的椎体中。BPO引发剂和DMPT活化剂反应形成自由基，所述自由基引发接合剂的聚合反应。然后，外科医生具有至少大约15分钟以进行手术，通过荧光检查法对该过程进行持续控制。实施例4 根据ISO 5833标准的测试Implants for surgery-Acrylic resin cements，，的 ISO 5833 1 ^ 了规章所要求的各项特性，而且，该标准测试能够使这些特性量化。对前述实施例1和2中所述的组合物进行测试，以确定它们的凝固时间以及在聚合期间所达到的最高温度。由实施例1和2的两个组合物以及不含明胶的对照组合物获得的结果示于表1中。所有的过程均详细描述于ISO 5833标准中。


本发明涉及骨骼填充用的能注射的骨接合剂，其具有与脊椎松质骨的机械性能相当的机械性能，并包含70～99重量％的结合有不透射线无机化合物的丙烯酸类聚合物以及1～30重量％的能够吸收生理流体但不产生互连多孔性的校正亲水柔性固体颗粒，所述校正的亲水柔性固体颗粒选自明胶、聚(癸二酸甘油酯)、或者它们的混合物。本发明的骨接合剂尤其旨在用于椎体成形术、椎体后凸成形术或骨水泥成形术。