专利名称：一种伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂及其制备方法目前，我国养殖行业的管理日趋成熟，防疫措施也比较到位，但是不论是家养、还 是集中饲养的动物，因为卫生条件的限制，常易感染多种体内外寄生虫。寄生虫在侵入动物 体内或在体内移行寄生的过程中，常对动物造成机械性损伤，同时寄生在动物体内外的各 种寄生虫常常经口入或体表吸收的方式夺取动物的营养，导致动物营养不良、消瘦、贫血、 发育滞缓甚至于死亡，野外放牧的牛和羊更容易患寄生虫病。寄生虫在生长、发育和繁殖过程中所产生的分泌物、排泄物等均对动物具有毒性 作用，某些寄生虫除本身作为病原体危害动物外，还可携带其它病原体传播疾病，造成动物 的合并感染。寄生虫造成的损失大多刚开始是隐性的，不表现死亡，没有明显的病症，一般 不被人们所见，然而，它可严重影响动物的健康，更 主要是把疾病传染给人类。感染了寄生虫的宠物初期并没有明显的临床症状，常常被人们忽视，可是宠物现 在是人类最亲密的朋友，与人类接触最紧密，能把疾病传播给人类，寄生虫病是人畜共患的 疾病，宠物一旦感染疥螨将严重威胁人类健康。寄生于动物体内外的多种寄生虫有难治愈、 难彻底根除的特点，在杀灭寄生虫的过程中，常常引起动物身体中毒、身体素质不断下降等 不良反应，总之各种寄生虫给人类带来了间接的严重危害，为丞待解决的一大难题。伊维菌素是一类具有抗寄生虫活性的大环内酯类抗生素，是新型、广谱、高效、低 毒的药物，对体内外寄生虫特别是线虫和节肢动物均有良好驱杀作用。经临床验证，动物使 用伊维菌素后没有毒性反应，药物可被吸收并分布在全身组织中，存留在皮肤及脂肪上的 时间比在内脏器官长，不引起流产，不致畸胎。见[闻礼永、夏昭华等.国产伊维菌素驱除 犬钩虫、巴西日圆线虫、鼠蛲虫的效果.中国人兽共患病杂志，1999，(1)]左旋咪唑是咪唑类广谱驱虫药，毒性低，用于蠕虫、蛔虫、钩虫、蛲虫、丝虫等疾病， 对多数胃肠道线虫有效，本品还有明显的免疫增强功能。此外，对丝虫成虫及微丝蚴也有一 定的抗虫作用，对牛、羊主要是消化道线虫和肺线虫有极佳的驱虫作用，对于嗜酸性粒细胞 增多症及蛔、丝虫混合效果较佳，对于苯并咪唑耐药的捻转血矛线虫和蛇形毛圆线虫，应用 左旋咪唑仍有高效。见[王建元.左旋咪唑的研究现状与展望.中国兽医科技，1982，(8)]。伊维菌素对多种寄生虫有驱杀作用，是兽药领域内公认的广谱、高效、安全、残留 少、无抗药性的抗寄生虫药；左旋咪唑是广谱驱虫药，在人类驱虫用药中应用较多，安全系 数高，还有免疫增强的作用。伊维菌素与左旋咪唑联用，可使驱虫范围更广，同时还能增强 动物的免疫功能。针对动物的生理特征和用药习惯，选取低毒、无副作用的药物是最先要考虑的要 素，然后再考虑给药途径和方法，把药物的毒性控制到最低点，把动物的死亡率降低到零。 因此，筛选毒性低的原辅料、探索新的给药途径及新剂型，是研究抗寄生虫类药物的重点。伊维菌素、左旋咪唑在动物保健领域中常见的是单方制剂，剂型大多是注射剂和 预混剂，因伊维菌素的中毒剂量很低，注射给药有时会造成动物的死亡，给养殖户带来的经 济损失很大。对于动物来说，给药方法和制剂的研究非常重要，伊维菌素注射给药不仅疼 痛、死亡率高，而且注射方法是皮下注射，必须由专业兽医操作，危险系数大，方式繁琐；口 服制剂的毒性仅次于注射剂，逐个给动物灌药，操作麻烦，对大型养殖场来说很难接受；透 皮吸收制剂的毒性最小，药物经表皮、真皮、皮下丰富的毛细血管吸收后进入全身血循环， 达到治疗目的，动物易于接受，养殖户使用方便。传统的片剂、注射剂、预混剂等剂型已难以满足现在畜牧业的发展和需要，透皮吸 收制剂在动物保健领域内的应用越来越受到重视，在动物保健领域内的发展前景非常看 好。大多数动物皮肤角质层厚度均小于人体皮肤，毛孔密度高，药物的渗透比人体皮肤容 易，因此透皮吸收制剂更适于动物应用，药物经皮吸收后不仅见效快，而且维持时间长，没 有任何不良反应。浇泼剂是透皮吸收制剂中的一种，是根据动物的生理特点和临床用药特点设计的 新剂型，浇泼剂具有以下优点(1)通过皮肤给药，可以避免或减少口服给药出现的肝脏首过效应(first-pass effect)，不受胃肠因素影响，药物直接进入血循环，有效吸收完全、彻底。(2)所有体内外寄生虫都可以有效杀灭，适用范围广，各种家畜、宠物、经济动物均 可使用。(3)见效快，维持时间长，用药三天即可见效，至少在20天内杀灭寄生虫，并且维 持效用45天。隔离动物，不与粪便接触，可维持两个月体内无寄生虫。(4)本品没有新陈代谢的问题，药物可被吸收并分布在全身组织中，存留在皮肤及 脂肪上的时间比在内脏器官长。(5)本品没有毒、副作用。经临床验证动物使用后没有毒性反应，孕畜使用不引起 流产，不致畸胎。(6)优化了给药途径，临床使用方法简便，不用捕捉动物，不用逐个灌药或注射给 药，减少了应激反应。(7)不需要专业兽医进行操作，动物主人可直接操作，方法容易掌握，动物主人乐 于接受，避免了注射给药引起的肌肉坏死和孕畜流产等问题。浇泼剂的使用方法简便，对小动物可直接涂抹，对大动物可沿背部浇泼，药物经皮 肤吸收而发挥药效，对动物不产生刺激和应激反应，保证了药效与用药安全，真正做到了关 爱动物、关注健康。动物保健领域迫切需要一种抗寄生虫浇泼剂问世，鉴于此，本发明人通过大量的 试验，发明了伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂，以高效渗透促进剂为附加剂，以油性溶媒为稀释 剂，经特殊工艺制备而成油性浇泼剂，特别适用于野外放牧的牛、羊等大动物，雨水、雪水不 容易冲掉药物，具有其它水性擦剂无法比拟的优点。
本发明提供了 一种伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂。 本发明还提供了伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂的制备方法。本发明提供的伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂，其配方为伊维菌素0. 5 (w/v)， 左旋咪唑5 10% (w/v)，辛癸酸甘油酯20 50% (w/v)，油性月桂氮卓酮1 3% (w/v), 药用大豆油加至100% (ν/ν) 0配方中ν是体积单位ml，w是重量单位g。其中伊维菌素是 抗寄生虫药，左旋咪唑是抗蠕虫药，兼有免疫增强作用，辛癸酸甘油酯为药物溶解剂，油性 月桂氮卓酮是透皮吸收促进剂，药用大豆油为油性稀释剂。本发明所述的油性稀释剂是指生物可接受的物质，可以是植物油、动物油、合成油 中的一种或几种。其中，植物油选自精制大豆油、玉米油、花生油、橄榄油、蓖麻油、棕榈油、 椰子油、菜籽油、葵花子油、芝麻油或棉子油中的一种或几种；动物油选自鱼油、油酸、鲸蜡 油、单、双、三甘油酯中的一种或几种；合成油选自亚油酸、氢化蓖麻油、氢化花生油、氢化棉 子油中的一种或几种。优选植物油。本发明所述的药物溶解剂选自苯甲酸苄酯、共轭亚油酸、共轭亚油酸乙酯、油酸乙 酯、亚油酸乙酯、辛癸酸甘油酯或甘油三乙酯中的一种或两种，优选辛癸酸甘油酯和苯甲酸苄酯。本发明所述的透皮吸收促进剂选自一种油性月桂氮卓酮。本发明提供的伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂制备方法，是将伊维菌素用药物溶解剂 溶解，左旋咪唑用药物溶解剂溶解，两液合并，加入油性月桂氮卓酮，用油定容至所需的体 积，搅拌均勻，得到淡黄色的油性澄明溶液。本发明提供的伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂，没有添加具有毒副作用的增溶剂，所用 的附加剂均为可降解和生物相容，辛癸酸甘油酯、油性月桂氮卓酮、药用大豆油对皮肤均无 刺激，药用大豆油是优良的溶剂，对机体无害，是透皮溶液的主要附加剂；辛葵酸甘油酯系 中等碳链的脂肪酸甘油三酯，在外用制剂中属新型的无害、低毒溶媒，具有良好的抗氧化性 和渗透性，溶液细腻、澄清，是理想的溶剂；油性月桂氮卓酮是透皮吸收促进剂，在透皮吸收 制剂中添加量低于3%，在浇泼剂中应用较广。另外，辛癸酸甘油酯、油性月桂氮卓酮在化妆 品行业中广泛应用，说明其对皮肤和机体的安全系数很高。此外，本发明提供的浇泼剂，生产工艺的重现性好，有利于工业化批量生产，其安 全性比较高，保证了动物的健康，也就保证了人类的健康。伊维菌素Ig左旋咪唑IOg辛癸酸甘油酯 40g油性月桂氮卓酮 2g精制玉米油加至IOOml制备方法将伊维菌素用辛癸酸甘油酯溶解，左旋咪唑用辛癸酸甘油酯溶解，两液合并，加入 油性月桂氮卓酮，用精制玉米油定容至所需的体积，搅拌均勻，得到淡黄色的油性澄明溶 液。实例3 伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂的制备伊维菌素0. 5g左旋咪唑5g苯甲酸苄酯30g油性月桂氮卓酮Ig精制葵花籽油加至IOOml制备方法将伊维菌素用苯甲酸苄酯溶解，左旋咪唑用苯甲酸苄酯溶解，两液合并，加入油性 月桂氮卓酮，用精制葵花籽油定容至所需的体积，搅拌均勻，得到淡黄色的油性澄明溶液。实验例1伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂的皮肤急性毒性本试验是研究伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂的皮肤急性毒性。按照中国食品药品管 理监督局《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》的要求，设计试验方案。试 验动物为一级新西兰兔，体重2. 0 2. 5公斤，取健康兔12只，雌雄各半，随机分为3组，空 白溶媒对照组、完整皮肤给药组和破损皮肤给药组，每组4只，每只涂抹给药0. 5ml。给药前24h，将试验兔背部脊柱两侧用去毛剂脱毛，面积约3cmX3cm。给药前检 查去毛皮肤是否因去毛而受损伤，75%酒精消毒后，将空白溶媒涂在脊柱脱毛区域，为空白 溶媒对照组；将伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂涂在脊柱脱毛区完整皮肤的为完整皮肤给药组； 采用16号针头，在脱毛的皮肤上划“#”字，以皮肤渗血为度，将伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂 涂在脊柱脱毛区破损皮肤的为破损皮肤给药组。24h后用温水及酒精棉去除皮肤表面的受试物，观察试验兔全身中毒表现及死亡 情况，包括动物的体重(表1)、脱毛区皮肤红肿程度、毛发、眼睛和粘膜的变化，呼吸、循环、 中枢神经系统、四肢活动等的变化，记录，然后涂抹相同的受试物，连续7d以同样方法重复 操作，结果见表1。表1.完整皮肤和破损皮肤试验对兔体重的影响 试验结果表明，空白溶媒对照组、完整皮肤给药组和破损皮肤给药组的试验兔全 部存活，各组试验兔的采食、体重、脱毛区皮肤、眼睛结膜和口腔粘膜没有明显变化，呼吸、 循环、中枢神经系统和四肢活动均未见明显异常，证明伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂的毒性很 小，临床用药安全。实验例2伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂的皮肤过敏反应本试验是研究伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂的皮肤过敏反应。按照中国食品药品管 理监督局《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》的要求，设计试验方案。试 验动物为一级白色豚鼠，体重300 400g，取健康豚鼠30只，雌雄各半，随机分为3组，受试 药物组(伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂)、空白溶媒对照组和阳性物对照组(1% 2，4_ 二硝基 氯代苯)，每组10只，每只涂抹给药0. 2ml。给药前24h，两侧用去毛剂脱毛3cmX 3cm，给药前检查去毛皮肤是否因去毛而受 损伤，75%酒精消毒后，将受试药物涂在动物左侧脱毛区，然后用2层纱布(2. 5cmX2. 5cm) 和一层玻璃纸覆盖，再用无刺激性胶布加以固定，持续6h，用温水及酒精棉清洗给药部位， 分别于第7、14d左侧脱毛区以同样方法重复一次。空白溶媒对照组与阳性物对照组方法同 上。激发接触于末次给受试物致敏后14d，将受试物0. 2ml涂在动物右侧脱毛区，用纱布 和玻璃纸覆盖、胶带固定，持续6h后，用温水及酒精棉去除受试物。结果观察及评价在自然光线下密切观察即刻和24、48、72h皮肤过敏反应及恢复 情况，按表2皮肤过敏反应程度的评分标准对皮肤红斑和水肿进行评分。并注意观察致敏 后72h内动物是否有哮喘、站立不稳或休克之类的严重全身性过敏反应。计算过敏反应发 生率。根据表3判断过敏反应发生程度，试验结果见表4.发生过敏反应的动物数
发生率%=---------------------- X 100%
每组动物总数 表2.皮肤过敏/刺激反应程度的评分标准 表3.皮肤致敏性评价标准
表4.对豚鼠皮肤过敏试验结果 按皮肤过敏反应评分标准和致敏率分类来判断，阳性物对照组(1% 2，4-二硝基 氯代苯)使动物脱毛区的皮肤呈现中度红斑和轻度水肿，空白溶媒对照组与受试药物组的 豚鼠脱毛区皮肤6、72h未见红斑、水肿，表明伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂对豚鼠未见过敏反 应，对动物机体免疫系统影响很小。实验例3伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂的刺激试验本试验是研究伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂的刺激试验。按照中国食品药品管理监 督局《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》的要求，设计试验方案。试验 动物为一级新西兰兔，体重2. 0 2. 5公斤，取健康兔8只，雌雄各半，随机分为2组，完整 皮肤给药组与破损皮肤给药组，每组4只，每只涂抹给药0. 5ml。同时设空白溶媒对照组，与 完整皮肤给药组与破损皮肤给药组进行对比，方法采用同体左右侧自身对比法。给药前24h，将试验兔背部脊柱两侧用去毛剂脱毛，面积约3cmX 3cm。给药前检查 去毛皮肤是否因去毛而受损伤，75%酒精消毒后，将空白溶媒涂在试验兔脊柱左侧脱毛区 域，为空白溶媒对照组；将伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂涂在脊柱右侧脱毛区完整皮肤的为完 整皮肤组；采用16号针头，在右侧脱毛的皮肤上划“#”字，以皮肤渗血为度，将伊维菌素、左 旋咪唑浇泼剂涂在脊柱脱毛区破损皮肤的为破损皮肤组。24h后用温水及酒精棉去除皮肤表面的受试物，观察，然后涂抹相同的受试物，连 续3d以同样方法重复操作。并于末次涂药后24、48、72h观察试验兔脱毛皮肤的刺激程度。 皮肤刺激反应评分标准见表2、皮肤刺激强度评价标准见表5。表5皮肤刺激强度评价标准 试验结果表明，完整皮肤给药组、破损皮肤给药组对皮肤刺激的总分值小于0. 5， 属于无刺激性。表6.对试验兔皮肤刺激反应的试验结果 试验结果表明，伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂对试验兔无刺激性，临床用药安全可 行。实验例4伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂治疗犬寄生虫病的疗效试验本试验是研究伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂治疗犬寄生虫病的疗效试验。按照农业 部《临床试验技术规范》的要求，设计试验方案。选择经临床和镜检确诊疥螨感染阳性的患 犬，淘汰有长期皮肤病史的患犬、近2月使用过伊维菌素或抗真菌药物的患犬、伴有其他较 严重皮肤病(如湿疹和皮炎等)的患犬以及有螨虫和真菌等混合感染的患犬，选取70例患 犬随机分为4组，每组20例，其中1组为10例患犬，进行试验性治疗。试验I组伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂，规格IOml 伊维菌素0. Ig+盐酸左旋咪唑 1. Og, 0. lml/kg. BW，用注射器吸取药液，涂擦于患处。试验II组伊维菌素注射液，规格51111:501^，0.051111/1^.81，皮下注射，同时配合 盐酸左旋咪唑擦剂，规格IOml Ig, 0. 2ml/kg. Bff,涂擦于患处。试验III组伊维菌素注射液，规格5ml 50mg, 0. 05ml/kg. Bff,皮下注射。以上3组均间隔7天用药一次，连用3次，犬的饲养管理在用药期间仍按常规进 行。试验IV组伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂，规格IOml 伊维菌素0. Ig+盐酸左旋咪唑 1. Og, 0. 5ml/kg. BW，用注射器吸取药液，涂擦于患处。连续给药3天，患犬饮食和精神未出 现异常。每周观察记录4组的症状改善情况(主要记录皮肤出现痘疹、皮屑、瘙痒、脱毛等 症状)，每周进行一次的犬体活螨显微镜检复查，观察药物对螨虫的驱杀情况，并记录复查 结果。同时用饱和盐水漂浮法检查消化道蠕虫卵，观察虫卵转阴率，连续4周，统计每组的 治愈率，并进行治疗效果比较。
试验I组和试验II组在第1次用药后，皮肤痘疹及瘙痒症状减轻，皮屑减少；第2 次用药后，痂皮处仍有少量皮屑；第3次用药后，皮肤颜色恢复正常，有新毛长出。试验III组在第1次用药后瘙痒症状减轻，直至第3次用药后，皮肤痘疹及皮屑减 少，新毛稀疏。用药后患犬饮食、粪便及精神状态均未出现异常反应，而且用药1周后患犬即全 部治愈，表明伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂与其他伊维菌素制剂一样，在临床使用是安全的。螨虫检查结果见表7，蠕虫检查结果见表8。表7螨虫检查结果 由表7可见，试验I组和试验II组在用药后第1周，螨虫检查转阴率达75%，第3 周后则全部为阴性；而试验III组在用药后第1周，螨虫检查转阴率仅为65%，第3周后仍有 阳性，直至第4周后才全部转阴。表8蠕虫检查结果 由表8可见，试验I组和试验II组在用药后第1周，蠕虫卵转阴率分别达到80%、 85%、95%，给药后第3周，转阴率均为100% ；而试验III组在用药后第1周，蠕虫卵检查转 阴率仅为70%，第4周后仍有阳性。试验结果表明，伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂与伊维菌素注射液配合左旋咪唑擦剂 的效果基本一致，比单独使用伊维菌素注射液的疗效好。


一种防治动物体内外寄生虫的伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂，其配方为伊维菌素0.5～1％(w/v)，左旋咪唑5～10％(w/v)，辛癸酸甘油酯20～50％(w/v)，油性月桂氮卓酮1～3％(w/v)，药用大豆油加至100％(v/v)。配方中v是体积单位ml，w是重量单位g。其中伊维菌素是抗寄生虫药，左旋咪唑是抗蠕虫药，兼有免疫增强作用，辛癸酸甘油酯为药物溶解剂，油性月桂氮卓酮是透皮吸收促进剂，药用大豆油为油性稀释剂。伊维菌素、左旋咪唑浇泼剂应用范围广，大动物、小动物和经济动物均可使用；给药方法简单，直接浇泼或患处涂抹，尤其适合野外放牧的牛和羊，雨水、雪水冲不掉药物，具有水性擦剂无法比拟的优点。