专利名称：用于癌症干细胞中的人体肝脏醛脱氢酶进行体内成像的醛类化合物的制作方法在世界范围内，已经有很多在经过外科手术、化疗或放疗等初始治疗后癌症复发的病例报道。据信ー些残留的癌细胞可能会引起复发。这些细胞可以长时间的保持休眠，但是最終会继续増殖，引起癌症的复发。目前迫切需要的是能够预测疾病的复发，以及检测残留且导致复发的细胞的能力，为癌症的治疗监控以及预测复发提供了有价值的信息。近来出现了癌症的干细胞模型，该模型基于如下理论在肿瘤中存在与肿瘤的大多数细胞不同的肿瘤发生亚细胞群。该模型预示着，如果癌症干细胞在治疗后仍有残留，通过化疗或放疗根除大多数的肿瘤细胞最好也不过是产生暂时的缓解。同吋，已知这些干细胞样的细胞群对于应用于标准化疗方案中的烷基化剂具有更高的抗药性。举例来说，临床研究显示了在自体骨髄移植(ABMT)前使用4-氢过氧化环磷酰胺(4-HC)清洗样本的有益之处，这种处理除去了定型祖细胞，但在很大程度上原封不动地保留了干细胞群。另外，乳腺癌的研究也已经表明肿瘤组织中ALDH的表达与较差的临床结果之间的相关性，并且同时掲示了 ALDH作为恶性乳腺干细胞的标记。文献中报道了人类肝脏醛脱氢酶(ALDH)对于脂肪族、芳香族和稠合多环的醛类化合物的动力学和特异性。文献中还报道了 Aldefluor和丹磺酰氨基こ醛是ALDH的两种底物，它们在使用流式细胞技术进行干细胞的体外分离中得到了应用。本发明的主要目的是提供具有能够在体内进行ALDH成像的特点的醛脱氢酶的底物。特别的，该目标化合物为碘化或氟化的醛类化合物。具体实施方案本发明所披露的碘化或氟化的醛类化合物可用作癌症干细胞的靶。这些醛类化合物可被用于检测或诊断乳腺癌、结肠癌、肝癌、骨髄瘤或AML癌(急性髓性白血病)。式(I)和(II)的化合物特别应用于体外ALDEFLU0R 分析法中检测和分离癌症干细胞。ALDEFLU0R 荧光试剂系统提供了一种基于干细胞和祖细胞所表达的酶——醛脱氢酶(ALDH)，而不是细胞的表面表型，来鉴定、评价和分离干细胞和祖细胞的方法。ALDEFLU0R 被应用于多谱系的干细胞和祖细胞的检测中，这些谱系包括造血、乳腺、间叶细胞、内皮和神经。它适用于包括癌症干细胞在内的其它物种以及细胞类型中。它仅用于鉴定具有完整细胞膜的存活细胞，并且适用于低温保存或新鲜的样本。设计所述应用于PET和SPECT成像的放射性核素醛基底物的原理涉及干细胞对这些底物的摄取，其中这些底物经ALDH处理后产生带负电荷的染料。这些染料聚集在干细胞内并通过流式细胞技术筛选出。流式细胞术是ー种通过将微小粒子(例如细胞)悬浮于流体中并且将这些粒子通过电子检测装置而得以计量和检测的技术。它允许在每秒中对多达数千个粒子同时进行物理和/或化学的多参数分析。本发明的一个实施方案描述了应用于肿瘤干细胞中的ALDH进行体内成像的化合物，所述化合物为具有式I的放射性核素化合物，包括 A-Ar-NH-Cn-CH=O(I) 其中，A为18F或123I, Ar为6个或8个碳的环或6、8、10或12元的脂肪链(aliphaticchain ring),或稠合的多环且η为1-4。本发明的另一个实施方案描述了应用于肿瘤干细胞中的ALDH进行体内成像的化合物，所述化合物为具有式II的放射性核素化合物，包括A-Ar-CH=O (II) 其中，A为18F或123I, Ar为6个或8个碳的环或6、8、10或12元的脂肪链(aliphaticchain ring)或稠环。本发明的又一个实施方案描述了包含有效量的式(I)的化合物或其盐的药物组合物，该药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的辅剂、赋形剂或稀释剂，所述组合物用于增强体内成像的图像的对比度或用于疾病治疗。本发明的再一个实施方案描述了包含有效量的式(II)的化合物或其盐的药物组合物，该药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的辅剂、赋形剂或稀释剂，所述组合物用于增强体内成像的图像的对比度或用于疾病治疗。本发明的再一个应用描述了权利要求I或2中所要求保护的化合物在制备造影介质中的应用，所述造影介质应用于涉及将该造影介质应用于人体或动物体内并且在所述人体或动物体的至少一部分产生影像的诊断方法中。本发明的再一个实施方案描述了一种对人体或动物体进行造影的方法，所述方法包括将式I的化合物给予人体或动物体，使分布有所述造影剂的人或动物体的至少一部分产生影像，其特征在于所述化合物包括权利要求I或2所要求保护的化合物。本发明的再一个实施方案描述了一种对人体或动物体产生增强影像的方法，所述方法包含权利要求I或2所要求保护的化合物，所述方法包括产生上述人体或动物体的至少一部分的影像。本发明的再一个实施方案描述了一种监测人体或动物体使用药物来对抗与癌症相关疾病的治疗效果的方法，所述方法包括给予所述人体或动物体权利要求I所要求保护的化合物或组合物，并且检测所述化合物或组合物被细胞受体摄取的情况，任选但优选反复进行所述化合物或组合物的给予和检测，例如在采用所述化合物或组合物进行治疗前、治疗中和治疗后进行。本发明的再一个实施方案描述了一种治疗人体或动物体的癌症或相关疾病的方法，所述方法包括给予有效量的权利要求I或2所要求保护的化合物或组合物。本发明的再一个实施方案描述了权利要求I或2所要求保护的化合物在制备治疗或预防性治疗人或动物癌症或相关疾病的药物中的应用。
以及引用的参考文献本发明不限于上述具体实施方案所描述的范围。事实上，除了上述内容以外的对本发明的各种修改对于本领域的技术人员来说，通过上文的描述以及附图
是显而易见的。这样的修改都落在权利要求的范围之内。下面是所引述的參考文献I) Tannishtha Reya 等，Nature, Vol 414, Nov2001，105-111 2) R. J. Hones等，Blood, 1195，1995 85: 2742-2746; 3) Anatole A. Klyosov, Biochemistry 1996, 35, 4457-4467 ; 4) Piero Dalerba 等，Annu. Rev.Med. 2007.58:267-284。


本发明要求保护用作诊断性成像试剂或治疗性试剂的作为人类肝脏醛脱氢酶(ALDH)的底物的含氟或碘的醛类化合物。该醛类化合物直接或间接地结合于芳香环或直链(straightchainring)。ALDH的活性通过酸产物的形成或者醛底物的消耗来监控。