专利名称：改善麻醉恢复的nk－1受体拮抗剂的制作方法 结构式I和Ia的化合物——NK-1受体拮抗剂可作为哺乳动物的有效镇吐剂。结构式I和Ia化合物是美国专利第6,222,038号和第6,255,320号的主题。其中说明了化合物的制备。美国专利第5,393,762号也描述了NK-1受体拮抗剂的药物组合物以及使用NK-1受体拮抗剂治疗呕吐。WO 03/009848描述了在伴侣动物中使用NK-1受体拮抗剂治疗异常焦虑行为。在此并入前述专利的文本和本说明书引用的所有其它文献的全部内容以作为参考。全身麻醉恢复后的动物常常显得烦躁不安，并表现出诸如过度发声(vocalization)和无目的活动的行为。在恢复过程中，在早期试图完成胸部(stemal)侧卧以及后来试图过早地站立或行走时，动物可能受外伤，特别是头部受伤。这种损伤的危险性在马当中非常地高，尽管有专门的康复厩，但是当它们从麻醉中恢复时，仍然经常伤害自己和医务人员。在实施麻醉之前、麻醉进行的过程中或麻醉之后，用通过减少这种潜在的外伤性无目的活动而改善麻醉恢复质量的药物为动物给药是很有价值的。
在一个方面，本发明提供一种改善麻醉恢复的方法，其包括下列步骤用治疗有效量的NK-1受体拮抗剂；其药物可接受盐、所述化合物或所述盐的前药、或所述化合物、所述盐或所述前药的溶剂化物或水合物的药物组合物为需要这种治疗的动物给药。在另一方面，本发明涉及NK-1受体拮抗剂；其药物可接受盐、所述化合物或所述盐的前药、或所述化合物、所述盐或所述前药的溶剂化物或水合物在制备改善麻醉恢复的药物中的应用。在一个实施方式中，NK-1受体拮抗剂是结构式I的化合物或其药物可接受盐， 其中R2选自甲基、乙基、异丙基、仲丁基和叔丁基。在一个优选的实施方式中，结构式I的化合物是结构式Ia的化合物， (2S，3S)-2-二苯甲基-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)奎宁环-3-胺，或其药物可接受盐。在一个更优选的实施方式中，所述化合物是结构式Ia的化合物的柠檬酸盐，如一水柠檬酸盐。
在一个优选的实施方式中，可以在施予全身麻醉之前、之中或之后，将组合物经胃肠外、经肠或口服给药。
优选地，将组合物胃肠外给药，且药物组合物进一步包括药物可接受的环糊精。优选地，环糊精为β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁醚-β-环糊精或取代的环糊精。在一个优选的实施方式中，环糊精为磺丁醚-β-环糊精，NK-1受体拮抗剂为(2S，3S)-2-二苯甲基-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)奎宁环-3-胺。
在一个优选的实施方式中，组合物进一步包括药物可接受的防腐剂，优选为间甲酚。
在另一个实施方式中，本发明提供一种改善麻醉恢复的药物组合物，其包括NK-1受体拮抗剂；其药物可接受盐、所述化合物或所述盐的前药、或所述化合物、所述盐或所述前药的溶剂化物或水合物。
定义本文所用的术语“结构式I的化合物”和“本发明的化合物”是指结构式I的一种或多种化合物、其前药以及该化合物或前药的药物可接受盐。术语“化合物”指结构式I的化合物时，还包括化合物的前药和化合物或前药的药物可接受盐。
本文所用的术语“神经激肽受体拮抗剂”包括但不限于结构式I的化合物或各种可以特异性结合NK-1神经激肽受体的配体、化合物和/或物质，其包括但不限于哌嗪化合物、螺环取代的氮杂环(azacycles)、dialkyline piperadino化合物、色氨酸尿素、多环胺化合物、取代的芳基脂肪族化合物、芳族胺化合物、季铵盐或芳族胺化合物、芳基取代的杂环、多环胺(polycyclicamine)化合物、取代的芳基哌嗪、氨甲酰衍生物、双-piperadinyl非肽化合物、其盐类、以及任何本领域技术人员公知的其它类似的神经激肽受体拮抗剂。
本文所用的“改善麻醉恢复”包括通过减少过度发声和/或无目的活动(包括完成胸部侧卧和试图过早站立和行走)而改善麻醉恢复的质量。
本文所用的术语“环糊精”是指环状寡糖。通常，环糊精的形状和大小可以变化，但要形成疏水空腔，并可以与其它有机分子、盐、固态或水溶液形式的卤素形成包合物。环糊精的制备方法是本领域技术人员公知的，并且有许多市售的环糊精。环糊精有三种主要类型α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精。术语“环糊精”还包括各种取代环糊精，其包含作为侧链的任何有机部分或杂有机部分。取代环糊精还包括已经被烷基化、羟烷基化或反应生成磺烷基醚的环糊精。
如本文所用，环糊精和/或取代环糊精包括但不限于磺丁基醚环糊精、羟丙基环糊精、羟乙基环糊精、葡糖基环糊精、麦芽糖基环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、葡糖基-β-环糊精、二葡糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、麦芽糖基-γ-环糊精、maltotrialsyl-β-环糊精、maltotrialsyl-γ-环糊精、二麦芽糖基-β-环糊精、环糊精衍生物、其环糊精衍生物的各种混合物如麦芽糖基-β-环糊精/二麦芽糖基-β-环糊精的混合物、以及本领域技术人员已知的任何其它类似的环糊精。
本文所用的术语“哺乳动物”或“动物”是指人、伴侣动物(例如狗、猫和马，特别是狗)、食源动物(例如牛、猪和羊)、动物园动物和其它类似的动物种类。
术语“治疗有效量”是指本发明化合物的量(i)可治疗或预防本文所述的特定病症或紊乱，(ii)减轻、改善或消除特定病症或紊乱的一种或多种症状，或(iii)预防或延缓特定病症或紊乱的一种或多种症状的发作。
术语“药物可接受”表示物质或组合物必须在化学上和/或毒理学上与其它成分包括制剂、和/或被其治疗的哺乳动物相容。
术语“治疗(treating，treat或treatment)包括缓解性和预防性(即防止性)治疗。


参考下文的详细描述并结合附图可以很容易地认识并理解本发明的其它优势，其中图1中的图表说明了结构式Ia的化合物对狗麻醉恢复质量的作用。

本发明提供一种通过在施予全身麻醉之前、之中或之后，用NK-1拮抗剂给药来改善患者麻醉恢复的方法。具体地，本发明涉及在施予全身麻醉之前、之中或之后，用结构式I或Ia的化合物给药，以改善患者的麻醉恢复。如果在全身麻醉之后用结构式I或Ia的化合物给药，优选地，在恢复期内大约30分钟内给药。
结构式I和Ia的化合物可以如美国专利第6,222,038号或美国专利第6,255,038号所述进行制备。结构式I或Ia的化合物的盐，特别是柠檬酸盐，可以如上述专利所述进行制备。另外可选地，结构式I的化合物还可以如同时待审的已转让给辉瑞有限公司(Pfizer，Inc)并由其所有的美国临时专利申请第60/541,323号中所述进行制备。
结构式Ia的化合物的结晶一水柠檬酸盐的一种可能制备方法如下将47克游离碱在环境条件下悬浮在470mL异丙醚中。在室温下向浆状物中加入21.42克无水柠檬酸。在150mL水中悬浮18小时，混合物转变成一水化物，过滤，得到白色结晶固体。
通过将治疗有效量的结构式I或Ia的化合物溶解在药学可接受的水性稀释剂中，可以制备可注射的制剂。还可以使用结构式I或Ia的化合物的药物可接受盐，例如柠檬酸盐或苹果酸盐。可以在溶液中加入浓度为大约2％至大约40％的环糊精。优选地，环糊精含有大约5％至大约20％的药物组合物，更优选为大约5％至大约10％。包括结构式I或Ia的化合物、环糊精和药物可接受防腐剂的药物组合物描述于已转让给辉瑞有限公司并由其所有的同时待审的美国临时专利申请第60/540,897中。改善结构式I或Ia的化合物以及药物组合物的注射部位耐受性的方法描述于已转让给辉瑞有限公司并由其所有的同时待审的美国临时专利申请第60/540,644号中。在此并入上述专利申请的全部内容作为参考。
如本文所用，对于本发明的目的，剂量单位的“治疗有效量”典型地可以是大约0.5mg至大约500mg活性成分。但是，剂量可以取决于待治疗动物的种属、品种等、疾病严重性、动物体重和给药途径而变化。因此，根据体重，活性成分的典型剂量范围是每kg动物体重大约0.01mg至大约100mg。优选地，该范围是每kg体重大约0.10mg至大约10mg。
兽医师或本领域技术人员将能够确定适用于具体患者个体的剂量，其根据具体患者的种属、年龄、体重、反应和给药途径而变化。上述剂量是一般病例的示范性剂量。因此，可以根据上述因素考虑更高或更低的剂量范围，其均在本发明的范围之内。
根据本发明的方法，当将结构式I或Ia的化合物与至少一种另外的药剂组合在一起给药时，这种给药可以是按时顺序给药或者同时给药，优选顺序给药。对于顺序给药来说，可以将结构式I或Ia的化合物和其它药剂以任何次序给药。例如，可以在施予前驱麻醉之前、之中或之后用结构式I或Ia的化合物给药。当将结构式I或Ia的化合物与其它的药剂顺序给药时，可以通过相同或不同的方法用每一种来给药。
根据本发明的方法，优选地，将本发明的化合物、或者结构式I或Ia的化合物和至少一种其它药剂的组合(此后称为“组合”)以药物组合物的形式给药。因此，可以将结构式I或Ia的化合物的组合物通过多种方式为患者给药，包括口服、经颊、经鼻和胃肠外(例如静脉内、肌肉内或皮下)。
适用于胃肠外注射的组合物通常包括药物可接受的无菌水或非水溶液、分散液、悬液或乳液、和重构至无菌注射溶液或分散液中的无菌粉末。合适的水性和非水性载体或稀释剂(包括溶剂和赋形剂)的例子包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油和类似物)、其合适的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射有机酯，如油酸乙酯。可以保持适当的流动性，例如通过使用包衣(如卵磷脂)、在分散液的情况下保持所需的颗粒大小、以及使用表面活性剂。可以用多种抗菌剂和抗真菌剂预防组合物被微生物污染。
口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、粉末和颗粒。在这些固体剂型中，将本发明的化合物或组合与下列物质混合至少一种惰性的常用药物赋形剂(或载体)如柠檬酸钠或磷酸氢钙、或(a)填充剂或膨胀剂(例如淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇、硅酸和类似物)；(b)粘合剂(例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、阿拉伯胶和类似物)；(c)保湿剂(例如甘油和类似物)；(d)崩解剂(例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、碳酸钠和类似物)；(e)溶液缓凝剂(例如石蜡和类似物)；(f)吸收促进剂(例如季胺化合物和类似物)；(g)湿润剂(例如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和类似物)；(h)吸附剂(例如高岭土、膨润土和类似物)；和/或(i)润滑剂(例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸酯钠盐和类似物)。对于胶囊和片剂，剂型还包括缓冲剂。
还可以使用赋形剂如乳糖或奶糖、以及高分子量聚乙二醇和类似物，将相似类型的固体组合物用作充填式明胶软胶囊或硬胶囊的充填剂。
固体剂型如片剂、糖衣丸、胶囊和颗粒剂可以用包衣和外壳(如肠溶包衣和本领域公知的其它形式)制备。它们还可以含有遮光剂，也可以是这样的组合物，即以缓释方式释放出本发明的化合物和/或其它药剂。可以使用的包埋组合物的例子是聚合物和蜡。药物还可以是微囊形式，如果合适，具有一种或多种上述的赋形剂。
用于口服给药的液体剂型包括药物可接受的乳剂、溶液、悬液、糖浆和酏剂。除本发明的化合物或组合之外，液体剂型可以含有本领域普遍使用的惰性稀释剂(如水或其它溶剂)、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(例如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油和类似物)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和去水山梨糖醇的脂肪酸酯，或者这些物质的混合物，以及类似物。
除这些惰性稀释液外，组合物还可以包括赋形剂，例如湿润剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、调味剂和香料。
除本发明的化合物或组合之外，悬液可以进一步包括悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和去水山梨糖醇酯、微晶纤维素、aluminum metahydroxide、膨润土、琼脂、黄芪胶、或这些物质的混合物，以及类似物。
实验本研究使用的患畜保留在具适当加热和通气装置的标准设施中。所有狗置于全身麻醉下。记录麻醉的持续时间、拔管时间和胸部侧卧的时间。还应当注意烦躁的指征，如发声和无目的运动。使用视觉模拟评分(“VAS”)对整个恢复期的“质量”进行评分。
如本文所用，术语“麻醉持续时间”是从插管到停止麻醉气体经过的分钟数。
如本文所用，术语“拔管时间”是从停止麻醉气体到出于自主吞咽需要去除气管内插管经过的分钟数。
如本文所用，术语“胸部侧卧的时间”是从停止麻醉气体到狗可以支配身体并自己保持在胸部侧卧体位经过的分钟数恢复期评价。使用视觉模拟评分(“VAS”)对恢复期的“质量”进行评分(0＝平静恢复，10＝吵闹恢复(rough recovery))。考虑因素包括但不限于发声、无目的运动以及狗感到的主观烦躁程度。指定进行恢复评分的实验负责人对治疗方案不知晓。
统计学分析。结合根据上述方法进行的两组实验得到的数据进行分析。下列表和图中的数据均为平均值±标准误差。使用平均值配对t-检验在Excel中对麻醉持续时间、拔管时间和胸部侧卧的时间数据进行分析。使用SAS统计学软件对恢复的VAS数据进行分析。
实验A1.0mg/kg剂量的结构式Ia的化合物、以盐水为对照成年的实验杂种狗，雌雄不拘，重约16-26千克，在施予前驱麻醉之前的1小时，对其用1.0mg/kg的结构式Ia的化合物进行皮下给药。对照狗在施予前驱麻醉之前的1小时以相同体积的盐水溶液进行皮下给药。记录麻醉持续时间、拔管时间和胸部侧卧的时间。在麻醉和恢复期间连续监测患狗。
制备1.0mg/kg结构式Ia化合物的制剂将结构式Ia的化合物(10mg/mL)和SBE-CD(10％)溶解在蒸馏水中形成溶液，制备制剂。对溶液进行超声处理以促进完全溶解，在注射之前通过0.22μm Millipore针头式顶部过滤器进行过滤。
用制剂给药将结构式Ia化合物(1.0mg/kg)的溶液或盐水安慰剂(0.1mL/kg)通过皮下注射进行给药(“SC”)。
麻醉方案使用下列方案实施全身麻醉(1)施予前驱麻醉之前的1小时，用上文制备的结构式Ia化合物的制剂或对照盐水(0.1mL/kg)对患狗做皮下给药处理。
(2)实施(前驱麻醉)之前的30分钟，用胃长宁(glycopyrrolate)(0.01mg/kg SC)和布托啡诺(butorphanol)(0.1mg/kg SC)为患狗给药。
(3)在诱导过程中，用美索比妥(8mg/kg IV)为患狗静脉给药。
(4)然后使患狗吸入浓度为0.5至3％的异氟烷，进行维持。
结果和讨论。化合物Ia和盐水组的麻醉持续时间、拔管时间和胸部侧卧的时间是相似的(表1)。接受化合物Ia制剂的狗得到的恢复评分显著小于用盐水给药的狗(p＝0.02，表1，图1)。用化合物Ia制剂给药的狗的恢复VAS评分比盐水组对照小43.9％。该项研究结果表明，与盐水对照相比，在麻醉之前用结构式Ia的化合物给药提高了狗的恢复质量。与盐水对照相比，用结构式Ia化合物的制剂给药的那些狗表现出的发声较少、无目的活动较少、站立时的共济失调较轻。
表I结构式Ia的化合物对各个麻醉恢复相关参数的影响

*显著不同于盐水对照，p＜0.05
实验B0.5mg/kg剂量的结构式Ia的化合物该项研究中使用15只老龄实验比格犬，体重9-16千克，进行牙病预防麻醉。所有狗在麻醉之前禁食过夜。在麻醉前给药时，用0.5mg/kg结构式的Ia化合物为实验狗皮下给药。对照狗除接受常规麻醉前用药之外不接受任何处理。记录麻醉持续时间、拔管时间和胸部侧卧的时间。
制备0.5mg/kg结构式Ia化合物的制剂将结构式Ia的化合物(10mg/mL)和SBE-CD(10％)溶解在蒸馏水中形成溶液，制备制剂。对溶液进行超声处理以促进完全溶解，在注射之前通过0.22μm Millipore针头式顶部过滤器进行过滤。
用制剂给药将结构式Ia化合物(0.5mg/kg)的溶液通过皮下注射进行给药。
麻醉方案使用下列方案实施全身麻醉并维持(1)前驱麻醉剂给药用上文制备的结构式Ia化合物的制剂对实验患狗做皮下给药处理。实验和对照动物均以胃长宁(0.01mg/kg SC)、布托啡诺(0.1mg/kg SC)和青霉素(30,000单位/kg SC)给药。
(2在诱导过程中，用美索比妥(8mg/kg IV)为患狗静脉给药。
(3)然后使患狗吸入浓度为0.5至3％的异氟烷，进行维持。
在麻醉和恢复期间连续监测患狗。
结果和讨论。实验和对照组之间在麻醉持续时间、拔管时间和胸部侧卧的时间方面，或者在恢复期“平稳度”视觉模拟评分方面没有统计学上的差异(表2)。主观地，与对照狗相比，手术前期用结构式Ia的化合物处理过(0.5mg/kg SC)的狗在恢复期显得看起来不太烦躁。与对照狗相比，实验狗得到的恢复期平稳度视觉模拟评分也倾向于较小。所有实验狗(全部7只)得到的视觉模拟评分均小于5cm，而仅有50％的对照构(8只中有4只)得到的视觉模拟评分小于5cm。
表2结构式Ia的化合物(0.5mg/kg SC)手术前给药对比格犬全身麻醉恢复的作用



本发明涉及用结构式(I)和(Ia)的化合物或其药物可接受盐为动物给药以改善麻醉恢复，其中R