专利名称：通过机械合成制备机械结构化的珍珠质的方法、由此获得的机械结构化的珍珠质及其用途的制作方法珍珠质是一种由特定的软体动物在其整个生命中分泌的有机矿物复合物。它主要是由非常纯净的文石形式的结晶碳酸钙组成，所述纯净的文石位于被有机质层分开的叠加层中。这些矿物质和有机组成部分的组合显示了其成分的复杂性。为了更好地理解珍珠质如此特别的原因，在专利W09952940中已指出双壳类海洋软体动物的外壳和内壳的某些生物分子。为此目的，由巨砗磲和大珠母贝的外壳和内壳制备粉末，这是通过切出尺寸为几cm2的壳碎片随后在行星式磨机中以两个3分钟阶段进行研磨得到的。所获得的粉末的粒度在300至500微米之间。随后通过低温水解、超离心法和切向超滤来提取珍珠质中的有效成分或海洋生物聚合物。虽然这种提取方法不能确保所有的成分都能被有效地保留，但人们已经鉴别出结构类型是由细胞外基质构成的蛋白质，如人体必需的氨基酸，I、II、III型胶原蛋白(非常富含有机物的纤维糖蛋白)，弹性蛋白，粘多醣(glycosaminoglycanes)和蛋白多糖(proteoglycanes)。人们还发现亲因子和生长因子出现的证据，如BMP，TGF-P和IGFII、细胞因子、脂质和己糖(细胞新陈代谢必不可少的C6还原糖)、黑色素化合物和类胡萝卜素以及矿物元素和金属元素，它们是自由的或与特定的生物分子相结合的，以形成金属蛋白、金属酶、B卜啉(porphyrinic)和非卟啉染色体蛋白，从而构成有机基质的构成要素的2/3。大量对临床观察的研究和记录不仅显示出海洋生物聚合物具有优良的生物相容性，而且在他们已经被使用的适应症中也显示出其药理特性。因此，在体内和体外，珍珠质的皮肤再生的能力以及海绵状骨骼和紧凑型骨骼的再生能力已得到证实。其具体成分和特定结构赋予紧凑珍珠质其组织相容性和非生物降解的特点，而且还有可与天然的牙、人骨和最耐用的陶瓷相比拟的不变的机械性能。因此，珍珠质的理化成分使其成为最合适以紧凑的形式用于骨内植入的生物材料，如在专利FR2647334中所描述的，提出了珍珠质在骨替代件和牙根髓牙齿部分上的使用，还提出了以粉末的形式用于其他应用，如对皮肤和肌肉物质的损失的愈合以及在填充骨物质损失方面的应用。然而，来自这些软体动物的以紧凑的形式用作骨内植入物、接骨板和螺钉或骨替代件的珍珠质，由于其仅具有非联通孔的表面的低孔隙度(科学院出版社，临床资料[Academie des Sciences publications, Clinical Material )，仅允许有限地释放用于骨生成的骨诱导有效成分。因此，需要对珍珠质的特性进行改进或优化，或者还需要为其赋予新的特性以实现新的用途。来自双壳类，如大珠母贝或其他珠母和巨砗磲的壳的文石珍珠质具有可以与天然纳米复合材料相媲美的结晶微结构。事实上，珍珠质的基本成分是源自生物的有机矿物的和文石晶体，这种晶体通过由特定细胞的糖蛋白合成产生的有机物质而与其他生物晶体相关或关联。这些生物晶体被纳米结构的有机物质包围和分离，这些纳米结构的有机物质根据它们是晶间的或层间的而由尺寸为10到100纳米范围的原纤维构成。考虑到包含在前面所提到的软体动物的珍珠质中的生物聚合物的内在属性，游离的或是与蛋白质分子(如金属蛋白，金属酶和金属卟啉)相结合的矿物质以及以上所有的金属的存在，发明人设想到为了优化珍珠质的属性，通过机械合成将它转化成机械结构化的珍珠质颗粒。因此，他们发现可以通过机械合成的方法获得机械结构化的珍珠质。
因此，本发明涉及一种通过机械合成制备机械结构化的珍珠质的方法。本发明还涉及这种机械结构化的珍珠质在医药、兽医或化妆品领域以及特别地在假骨或假牙的设计方面的用途。最重要的限定纳米颗粒特性的属性是它们的尺寸。实际上，具有纳米等级颗粒尺寸的材料具有表现为与极小的尺寸有关的特殊理化特性的特征。因此，当颗粒的尺寸接近一纳米时，材料的特性可以发生改变和/或更为突出，例如，它们的化学反应表面更大以及纳米颗粒的小尺寸使其更容易跨越生物屏障。如果合适的话，可以增加药理作用。因此，这些颗粒可以在细胞内作用，穿过细胞骨架和细胞器上面的质膜。通过这种方式，可以增强包含纳米颗粒的物质的药理学特性、生物特性和生化特性。与在本发明中实施的机械合成方法有关的优点增加了与颗粒尺寸有关的这些优点。实际上，在不希望被任何理论约束的情况下，发明人认为，特别地由于在珍珠质中金属蛋白和金属卟啉和金属酶的存在，不同构成要素的彼此之间的重组是在机械合成期间实现的，而并非通过标准研磨获得的。尤其是，考虑到包含在珍珠质贝壳(即双壳软体动物的内壳)的分子成分中的自由金属或复合金属(特别是锰、氯、铜、钾、锶、钠、锌、溴、铈、铁、镧、钐)的存在，以及当它们在所有的生物系统中，水解催化反应和电子转移金属蛋白的电子转移中，分子氧、催化金属酶的转移和激活中起到辅酶的作用时，发明人认为，使用自上而下的生物无机化学方法可以赋予所有这些元素以增强的特性，这些特性由显现出改进的组织和细胞再生特性的新生物复合物的组合形成。发明人发现，在通过机械合成进行制备的方法中将珍珠质保持在低于40°C的温度，最好是低于20°C的温度，甚至更优选地低于或等于0°C，可以获得具有改进的特性并保留其所有的蛋白质成分的机械结构化的珍珠质。因此，本发明涉及一种通过微小尺寸珍珠质粉末的机械合成制备机械结构化的珍珠质的方法，其特征在于，将珍珠质的温度保持在低于40°C，最好是低于20°C，甚至更优选地低于或等于0°C。在本申请中以及在下面，前缀“纳米”用于描述体积直径小于500纳米，优选地小于250nm，以及更优选地小于或等于IOOnm的颗粒。因此，术语“纳米颗粒”和“纳米化颗粒”将用于描述体积直径小于500纳米，优选地小于250nm，以及更优选地小于或等于IOOnm的颗粒。“微小尺寸粉末”表示具有在I至500 iim之间，优选地在I至IOOiim之间以及更为优选地在I至20 之间的体积直径的颗粒的粉末。此外，术语“要加工的珍珠质颗粒”或“要加工的珍珠质粉末”须视为在实施机械合成方法之前的珍珠质颗粒或珍珠质粉末。类似的，术语“机械结构化的珍珠质颗粒”或“机械结构化的珍珠质”或“机械地形成的珍珠质”指根据本发明制备的珍珠质粉末。本发明的粉末的平均等效体积直径是借助于激光颗粒测量仪通过激光衍射确定的。平均等效体积直径或D(4 ;3)是根据下列公式D(4 ;3) =E (d4)/E (d3)，由在广泛的范围内测量的粒度分布计算出的。机械合成(或通过机械途径合成)是一种机械方法，该方法包括研磨微小尺寸粉末，在对容器内的颗粒进行连续机械冲击的效应下，使得能够获得具有纳米尺寸的粉末形式的改良的材料。通过机械合成的方法获得的珍珠质粉末的平均体积直径小于500nm，优选地小于250nm,以及更优选的是小于或等于lOOnm。已知在生物无机化学领域中，通过研磨珠本身受到施加在不同类型的粉状金属材料上的显著加速力而在一个封闭的空间中运动而实现的研磨和共同研磨，从而通过由实施研磨方式引起的高机械能诱导的化学反应的实施导致纳米颗粒的形成和具有新特性的新化合物的合成。在大珠母贝或其他珠母和巨砗磲中的有机物中的、具有游离形式或与酶蛋白和非酶蛋白结合的形式的金属元素，例如镧、衫、锌、溴、铺、铁、猛、铜、钾、银、钠和I丐，通过叶啉使这些软体动物的文石成为适于用在生物无机或仿生化学、研究金属阳离子在生物系统中的动力学的学科中的特定的和独特的生物系统。因此可以看到，所有包含在大珠母贝和其他珠母和巨砗磲的文石的有机物中的金属离子在各级的细胞新陈代谢中起决定性的作用离子通道、细胞金属离子的浓度、水解反应，细胞骨架的再生、电子转移、分子氧的运输和激活，在细胞和组织的动态平衡中发挥主要作用的氧化应激的抑制。带解耦特性的行星磨的使用特别适合于通过机械途径进行的纳米材料的合成。行星磨包括中央转盘，在所述中央转盘上固定有伴行体，通过转盘和伴行体的相对转动状态调节功能可以对离心加速度进行控制。由于珍珠质是非常硬的材料，因此非常重要的是，在研磨期间不会有来自磨具或研磨珠的颗粒对由此获得的珍珠质粉末造成污染。这就是为什么依据本发明所使用的研磨碗以及研磨珠必须由比珍珠质更硬的、具有生物相容性和非污染性的材料制成。可能提到的材料例如是氧化锆或锆钇合金，在对研磨机中的珍珠质强烈且反复地冲击期间这些材料不会释放化学元素。在本发明的方法中，优选地使用平均体积直径在I至20微米之间的需加工的珍珠质粉，以限制研磨循环的持续时间和次数。根据本发明的方法，壳体的珍珠母贝壳(例如双壳软体动物的内壳)被粉碎，然后研磨。这种方法的应用，可以保留和处理所有结合在生物碳酸钙晶体中的有机物。在不希望被任何理论约束的情况下，发明人认为，行星磨中的机械合成方法使得可以对有机生物材料的所有有机和金属元素进行磨削，并导致撕裂、破碎、内聚和内聚的消失，不同的纳米颗粒的塑性变形和弹性变形通过诱导新分子的合成(其中金属蛋白，金属酶和金属卟啉不是通过酶活动基相互聚合，就是与其他蛋白或与其他游离金属离子聚合)形成新的氨基酸序列，该氨基酸序列产生具有新的理化和生物特性的肽、多肽、缩氨酸或蛋白质。内壳如其实际的情况被使用，其被粉碎和研磨，并且没有进行任何初步的加工，除了特别地由漂白剂(次氯酸盐)或例如季铵盐、卡本宁(calbenium)的其他去污剂，进行净化，然后用水冲洗。在本发明的方法中所使用的珍珠质是从双壳类的壳体的珍珠质壳获取的，这些双壳类选自包括大珠母贝、珠母贝(Pintadas mar gar it if era)或其他珠母、巨砗磲和它们的混合的组。根据一种特别的实施例，本发明涉及一种通过微小尺寸的珍珠质粉末的机械合成制备机械结构化的珍珠质的方法，包括下列连续步骤a)将要加工的珍珠质粉末置于行星磨的研磨碗中，随后b)将直径为Di的Ni个磨珠(i是在I到20之间的整数，优选在3到15之间，更优选的是在5至14之间；队是在2至150之间的整数，优选在10至100之间，最优选的在20和85之间)置于研磨碗中，c)行星磨以800至1400rpm之间的转速V起转，优选地以IIOOrpm运转，加速度为90至1106，优选的是90至1006，并且更优选的是956，d)停止行星磨，移出直径为Di的磨珠，可以以Ni+1(Ni+1>Ni)个直径为Di+1(Di+1<Di)的研磨珠重复步骤b、C、d，直到获得具有所需尺寸的珍珠质；当在结束步骤d)时获得所需的颗粒尺寸时，收取机械结构化的珍珠质。因此，根据所需的颗粒尺寸对研磨循环的数目进行选择。研磨珠的直径在I至30mm之间；优选地在I至IOmm之间，以及更优选地在I至5mm之间。研磨珠的数量和直径与研磨碗的大小有关。例如，对于具有500ml容积的研磨碗，可以考虑使用25个直径为20mm的研磨珠或50个直径为IOmm的研磨珠，还可以使用80个直径为5mm的研磨珠。根据一种特别优选的实施例，研磨珠的数量和它们的直径使得可以得到这样一个比例，即要加工的珍珠质颗粒的重量为2/5，研磨珠的重量为3/5。这种比例非常好地适用于在可用容积为500ml的研磨碗中进行研磨。可用容积指空的、封闭的研磨碗的容量。此外，研磨珠的直径越小，撞击的次数就越多，机械合成的速度就越快。根据一种有利的实施例，使用直径为2mm的研磨珠。在整个机械合成的方法中，将珍珠质保持在低于40°C的温度，优选地低于20°C，以及更加优选地低于或等于0°c，这对于有机分子的三级结构的不发生改质，特别是构成珍珠质的蛋白质的三级结构的不发生改质是必要的。因此，根据本发明的一种特别的实施例，在使用前以及任选地在每次重复步骤b)、c)和d)前，需将研磨碗、要加工的珍珠质粉末和/或研磨珠冷却到-30°C到5°C之间的温度，优选的是-20 0C到-15 °C之间的温度。因此，可以将研磨碗、要加工的珍珠质粉末和/或研磨珠放置在温度在_30°C至5°C之间，优选的在_20°C至-15°C之间的冷却装置中一段时间(I分钟至48小时)。更有利的是，将包括研磨碗、要加工的珍珠质粉末和/或研磨珠的装配件放置在温度为-18°C的冷却装置中长达24小时。此外，这种初步冷却可以增加珍珠质的水含量，并由此使研磨和机械合成更容易。作为初始产品的微粉化珍珠质的最初为0. 5%相对湿度的水含量可以在冷却循环期间增加到5%相对湿度。类似地，步骤c)的研磨也可以增加对研磨珠、研磨碗和/或要加工的珍珠粉进行的冷却循环，以限制研磨期间珍珠质粉末所遭到的温度升高。因此，根据本发明的一种特别的实施例，珍珠质粉末的机械合成方法的特征在于，在冷却的空气中执行研磨循环c)，或者在研磨循环c)中插入冷却循环。还可以给行星磨设置通风装置以均衡由装配件的转速和研磨珠的高速碰撞生成的高能量导致的放热反应，或用于在液氮中执行该方法或至少执行步骤c)。在本发明的方法结束时获得的机械结构化的珍珠质可以例如通过24小时的低于25kGy的伽马射线或环氧乙烷进行灭菌，随后通风24小时。根据本发明的另一特别的实施例，珍珠质粉末的机械合成的方法的特征在于-将要加工的珍珠质粉末放置在研磨碗中，研磨珠放置在研磨碗中，以及包括要加工的珍珠质粉末、研磨珠和研磨碗的装配件被冷却到_30°C至5°C之间的温度，优选的是-20°C至-15°C的温度，-冷却的要加工的珍珠质粉末随后被如下处理a)以直径IOmm的研磨珠执行研磨循环，直到珍珠质颗粒具有5至15微米之间的平均体积直径，随后b)以直径5_的研磨珠执行研磨循环，直到珍珠质颗粒具有800纳米至2微米之间的平均体积直径，随后c)以直径2mm的研磨珠执行研磨循环,直到珍珠质颗粒具有0. 01纳米至500纳米之间的平均体积直径，优选的是0. 01纳米至250纳米之间，以及更优选的是0. 01至100纳米之间的平均体积直径，随后将机械结构化的珍珠质从碗壁和研磨珠上分离，并进行筛分和收取。以周期的方式执行研磨，以限制珍珠质被加热。根据本发明的另一特别的实施例，本发明涉及一种珍珠质颗粒的机械合成方法，其特征在于-将要加工的珍珠质粉末放置在研磨碗中，研磨珠放置在研磨碗中，以及包括要加工的珍珠质粉末、研磨珠和研磨碗的装配件被冷却到_30°C至5°C之间的温度，优选的是-20°C至-15°C的温度，-冷却的要加工的珍珠质粉末随后被如下处理a)以直径IOmm的研磨珠执行5至15次研磨循环，优选的是7至13次研磨循环，以及更为优选的是8至11次研磨循环，每次研磨循环持续I至10分钟，优选的是2至8分钟，以及更为优选的是6分钟，随后 b)以直径5mm的研磨珠执行5至15次研磨循环，优选的是10次研磨循环，每次研磨循环持续I至10分钟，优选的是6分钟，随后c)以直径2mm的研磨珠执行5至15次研磨循环，优选的是10次研磨循环，每次研磨循环持续I至10分钟,优选的是6分钟，随后将机械结构化的珍珠质从碗壁和研磨珠上分离，并进行筛分和收取。根据本发明的另一特别的实施例，珍珠质粉末的机械合成的方法的特征在于-将要加工的珍珠质粉末放置在研磨碗中，直径2mm的研磨珠放置在研磨碗中，以及包括要加工的珍珠质粉末、研磨珠和研磨碗的装配件被冷却到_30°C至5°C之间的温度，优选的是_20°C至-15°C的温度；-随后以研磨珠对冷却的要加工的珍珠质粉末进行二十次5分钟的研磨循环直到珍珠质颗粒具有小于500nm的平均体积粒度,优选的是小于250nm,以及更优选的是小于或等于IOOnm ；-在每次循环后将机械结构化的珍珠质从碗壁和研磨珠上分离，并进行筛分，随后将粉末、研磨碗和研磨珠以-30°C至5°C之间的温度，优选的以-20°C至-15°C之间的温度冷冻24小时；-在最后一次循环后，将机械结构化的珍珠质从碗壁和研磨珠上分离，并进行筛分和收取。本发明还涉及能够通过上面所描述的方法获得的平均体积直径在0. 01至500纳米之间，优选地在0. 01至250纳米之间，以及更为优选地在0. 01至100纳米之间的机械结构化的珍珠质。通过机械合成的方法获得的机械结构化的珍珠质由X-射线衍射、拉曼光谱仪和激光颗粒测量仪测定对其特性进行标定，以获得定性和定量的信息。后者以随机的方式显示出，存在结晶形式的碳酸钙，并且还显示出非常少量的非晶形式的碳酸钙，这可以通过在碗内短时间的压力增加(约小于IOGPa)进行解释。根据本发明的一个实施例，将要加工的珍珠质粉末连同至少一种与珍珠质不同的材料一起研磨。这种与珍珠质不同的材料选自包括从珍珠母外壳和从上面所提到过的双壳类动物的外壳提取的超过90%脱乙酰化的壳聚糖粉、甲壳素、藻类、不溶性和可溶性生物聚合物、硫酸铜(CuSO4,5H20)、氧化锌、金或银，以及它们的混合物的组。可以使用五水硫酸铜、结晶或升华的硫酸铜作为硫酸铜。在优选的示例中，将平均体积直径在I至20微米的珍珠质粉末与平均体积直径大约为150微米、密度为0. 6g/cm3的超过90%脱乙酰化的壳聚糖粉末一起同时研磨。通过本发明的机械合成方法同时加工这两种粉末产生了一种新的机械结构化的生物材料，在这种生物材料中壳聚糖颗粒的三维形式使得可以与机械诱导的文石生物晶体紧密地结合。依据本发明的机械结构化的珍珠质和/或机械结构化的生物材料可以用在许多应用中，如医疗、兽医或化妆品的应用。因此，根据本发明的一个特别的实施例，由同时研磨珍珠质粉末和依据本发明的方法获得的超过90%脱乙酰化的壳聚糖粉末形成的机械结构化生物材料包含在化妆品制剂的成分中，特别是用于抗衰老治疗、粉妆、治疗型粉底、口红、指甲护理产品、除臭剂和护发产品的组成物。依据本发明的机械结构化的珍珠质和/或机械结构化的生物材料还可以用在许多领域中，如医疗、制药或兽医领域，特别是眼药水，眼用凝胶和面霜的组分中，可选地与药剂物质(如抗生素、抗炎剂和血管扩张剂)组合。因此，依据本发明的机械结构化的珍珠质和/或机械结构化的生物材料优选地用于牙科，例如用于骨填充、植入物、骨替代件，或用于治疗牙周疾病以及作为美容冠修复的聚合树脂添加剂。因此，举例来说，根据本发明的方法获得的机械结构化的珍珠质和/或机械结构化的生物材料可以被包括在用于牙髓治疗的根管粘合物、盖髓和衬腔黏剂的成分。因此，它可以与如氧化锌、氢氧化钙、丁香油或任何其他精油的成分相结合。本发明还涉及植入物，该植入物包括任选为珍珠质的结构材料的核心，或金属或其他材料制成的假体元件，在它们的表面上通过溅射、喷涂、涂覆、电解或浸溃来沉积依据本发明的机械结构化珍珠质和/或机械结构化的生物材料作为覆盖物。这种植入物元件或假体元件的大小和直径可变，其特征在于，在其整个表面都覆盖有在本发明中所描述的机械结构化的珍珠质和/或机械结构化的生物材料。因此，由机械结构化的珍珠质和/或机械结构化的生物材料形成的覆盖物可以赋予新的功能。事实上，考虑到机械诱导纳米颗粒的所有属性，通过对材料的表面加工，通过喷涂或涂覆机械涂覆的颗粒可以-修正其表面粗糙度以更好的楔合，-增加与接收部位的接触面，而无需修改其形状和尺寸，以使被赋予再生和愈合过程所涉及的药理特性的所有分子立即具有生物可用性，以及最后，-加速生物材料-细胞的交互性，以促进接收部位的细胞和组织的功能性定位以及增加其生物相容性和其功能性。 在本文的剩余部分，将不加区分地使用术语“植入物”和“假体元件”。因此，本发明还涉及一种优选地由珍珠质制成的植入物，其特征在于，它局部地或者其整个表面通过允许机械诱导的纳米颗粒沉积的方法(如溅射、喷涂、涂覆、电解或浸溃)而覆盖有根据本发明的方法制备的机械结构化的珍珠质和/或机械结构化的生物材料。因此，根据本发明的一种优选的实施例，机械结构化的珍珠质和/或机械结构化的生物材料通过溅射、喷涂、涂覆、电解或浸溃被施加为覆盖物。根据本发明的一个特别的方案，根据本发明的方法制备的机械结构化的珍珠质和/或机械结构化的生物材料被用在骨植入物和牙植入物以及骨替代件的涂层中。


若参考非限制性的示例和附图则能更好的理解本发明，其中图I至图3示出了本发明的两个优选的实施例-图I示出了植入物的示意性示图；-图2示出了骨替代件的示意性示图；-图3示出了图2的紧固螺钉。

图2示出的植入物的部分可以被覆盖。当然，也可以用依据本发明的机械结构化的生物材料执行表面处理。因此，本发明还涉及包括由任选为珍珠质的结构材料制成的核心的骨填充件，在其表面通过溅射、喷涂、涂覆、电解或浸溃而沉积依据本发明的机械结构化的珍珠质和/或机械结构化的生物材料作为覆盖物。根据本发明的产品也可以以接骨板和螺钉的形式呈现，所述接骨板和螺丝由尺寸可变的结构材料制成，优选地由在壳的厚度上切出的紧凑形式的珍珠质制成，所述结构材料还被机械结构化的珍珠质或以机械结构化的生物材料覆盖。由紧凑形式的珍珠质切出的螺钉和板具有与骨类似的物理特性，如密度、弹性、维氏硬度、抗压强度、弹性模量。其结果是，它们无需在愈合组织构成和重建后被移出，因此可以被永久保持在其位置，从而避免了新的外科手术。依据本发明的产品还可以在高压下在形状和尺寸不同的模具中被压实以制造用于替代骨骺、骨干和部分长骨或骨架的其他部位的骨替代件。这是必须指出，根据发明的植入物产品可用于骨科、颌面、口腔手术中。本发明可用于哺乳动物，特别是用于人类。实M下面的实例对本发明进行说明。实例I根据下列方法制备要加工的微粉化珍珠质粉-对大珠母贝的珍珠质贝壳进行洗涤，并以I%的漂白剂净化，随后以破碎机进行处理，将其减小为IOmm至Icm的碎片，-随后将已破碎的产品取出，然后放在一个行星磨的氧化锆研磨碗中，-随后将15个直径30mm的氧化锆研磨珠分别放置在研磨碗中，-随后起动行星,在400rpm的转速下持续5分钟,该设备顺时针和反时针方向交替地转动，-经破碎已经过研磨的产品，然后在直径为200mm的包含尺寸不同的5个筛子的筛分机中进行筛分，随后进入到收集底中，所述筛子的尺寸分别为250微米、150微米、100微米、50微米、20微米。
在收集底中收集的珍珠质粉末具有小于20微米的平均体积直径。实例2根据下列方法制备机械结构化的珍珠质a)将在实例I中得到的要加工的珍珠质粉末放置于行星磨的研磨碗中，b)将25个直径IOmm的氧化错研磨珠加入研磨碗中，c)将包括要加工的珍珠质粉末、研磨碗以及氧化锆研磨珠的装配件放置于温度为-18°C的冷却装置中24小时，d)以IlOOrpm的转速起动行星磨，加速度为95G，执行10个分别为6分钟的循环，每两个循环以在_18°C下冷冻2小时间隔，e)停止行星磨，移去直径10_的氧化锆研磨珠。以50个直径5mm的氧化锆研磨珠重复步骤b)、c)、d)和e)，随后以80个直径2mm的氧化锆研磨珠重复步骤b)、c)、d)和e)。随后将机械结构化的珍珠质从碗壁上分离、筛分和收取。它具有小于150nm的平均体积直径。随后通过25kGy的伽马射线灭菌。实例3根据下列方法制备机械结构化的珍珠质a)将实例I中得到的200克微粉化文石珍珠质粉末放置于容量为500ml的研磨碗中，b)加入质量为300克的直径2mm的氧化锆研磨珠，c)将包括微粉化珍珠质粉末、研磨碗以及氧化锆研磨珠的装配件放置于温度为-15°C至_20°C的冷却装置中24小时，d) 一旦碗就位，就以IlOOrpm的转速起动行星磨，加速度为95G，执行20个为5分钟的循环，各循环分别以在_15°C至_20°C的温度下的冷冻2小时间隔，e)在每个循环结束时，将粉末从碗壁上分离，以及在最后一次循环中，将机械结构化的粉末分离并筛分以收取研磨珠。对机械结构化的珍珠质进行收取，调质和通过电离辐射或环氧乙烷蒸气消毒24小时，随后通风24小时。实例4根据下列方法制备由珍珠质颗粒和壳聚糖的共同研磨均匀混合物得到的机械结构化的生物材料a)将实例I中得到的200克珍珠质粉末放置于行星磨的容量为500ml的研磨碗中，b)向研磨碗中添加平均体积直径大约为150 ii m、密度为0. 6g/cm3的超过90%脱乙酰化的壳聚糖粉末，c)向研磨碗中加入质量为300克的直径2mm的氧化锆研磨珠，d)将包括要加工的珍珠质粉末、脱乙酰壳聚糖粉末、研磨碗以及氧化锆研磨珠的装配件放置于温度为-18°C的冷却装置中24小时，e)以IlOOrpm的转速起动行星磨，加速度为95G，执行10个分别为6分钟的循环，每两个循环以在_18°C下冷冻2小时间隔，f)停止行星磨，移去直径2_的氧化锆研磨珠。
重复步骤c)、d)、e)和f)直至获得具有纳米级的等效平均体积直径的珍珠质和脱乙酰壳聚糖粉末的共同研磨均匀混合物。随后将机械结构化的生物材料从碗壁上分离、筛分和收取。随后通过25kGy的伽马射线灭菌。实例5从由在实例2中获得的机械结构化的珍珠质收取的珍珠质物质中切出板和螺钉。随后将根据图2和图3制造的板和两个螺钉设置在精选的母羊的大腿骨上。一个月后的放射学检查显示，板和螺丝已被骨皮质覆盖并且完全整合在重建的愈合组织中。实例6制备骨替代件，所述每IOOg骨替代件的成分如下-96g平均体积直径在20微米至350微米之间的珍珠质，-4g实例2的机械结构化的珍珠质，实例7制备用于髋关节、膝关节或肩部假体的密封粘结剂。每100克的密封粘结剂的成分如下-90g平均体积直径在5微米至50微米之间的珍珠质，-IOg实例2的机械结构化的珍珠质。实例 8制备用于在口腔科治疗牙周疾病的凝胶或粘剂，每100克所述凝胶或粘剂的成分如下-5g平均体积直径在5 ii m至10 ii m之间的珍珠质粉末，-4g实例2的机械结构化的珍珠质，-0. 05g双氯苯双胍己烧-2克黄原胶，-足够用于制备100克量的软化水。实例9制备一种用于牙髓治疗，如根管治疗或用在盖髓术中的粘剂，每100克所述粘剂的成分如下-15g平均体积直径在5 ii m至20 ii m之间的珍珠质粉末，-5g实例2的机械结构化的珍珠质，_80g 氧化锌，由此获得的混合物，可与丁香油或任何其他水性或油性的载体或任何具生物相容性的聚合物混合，以产生用于临时封闭根管的流体粘剂。实例10制备一种可用于密闭牙釉质和牙本质中的缺失的混合物，每100克所述混合物的成分如下-SOg可光聚合的环氧树脂，-IOg硅烷偶联剂，-IOg实例2的机械结构化的珍珠质。实例11
制备一种用于大面积烧伤治疗的配方，每100克所述配方的成分如下-7g平均体积直径在I微米至5微米之间的珍珠质粉末，-3g实例2的机械结构化的珍珠质，-足够用于制备IOOg量的冷霜、海藻酸盐和壳聚糖。实例 12制备一种用于治疗皮肤、肌肉或黏膜病变、疼痛和溃疡的霜剂或凝胶，每100克所述霜剂或凝胶的成分如下-I. 7g平均体积直径在I微米至5微米之间的珍珠质粉末，-0. 3g实例3中制备的机械结构化的生物材料，-Ig复合精油，-足够用于100克量的软化水、白凡士林和牛油。每48小时将霜剂形式的此产品涂在马匹上，该马匹患有高37厘米宽16厘米的胸部坏死，该坏死已造成所有皮肤覆盖物以及下层皮肤细胞组织直至底层肌肉筋膜的实质损伤。可以注意到坏死的表面面积和深度以每天Icm的速度减小，并在45天后愈合，而没有造成毛发变色。实例13制备一种可被静脉注射以治疗恶病质和肌肉萎缩的溶液，每20ml所述溶液的成分如下-Ig实例2的珍珠质，-足够用于20ml量的注射等渗溶液。每天给在兽医中心进行治疗的恶病质和营养不良的马匹通过静脉注射执行一次注射治疗。15天之后，动物的重量增加为25公斤级数。实例14制备一种材料，用于填补有蹄类动物的蹄的物质缺失，如裂蹄症、粉蹄病和其他蹄部的致残性病症。每IOOg所述填充材料的成分如下-4g平均体积直径在10微米至20微米之间的珍珠质粉末，-Ig实例2的机械结构化的珍珠质，_4g榉木锯末，-足够IOOg量的单相中性硅酮。实例15如下制备依据本发明的植入物-以实例2中制备的机械结构化珍珠质覆盖如在图I中所描述的植入物；-在部分和/或局部区域或全身麻醉后，在垂直于需植入的部位切开或使用圆形手术刀切口后，露出上颂骨；-使用校准的器械将骨钻孔，以便提供具有植入物尺寸的骨井，插入所述植入物直至图I中所描述的上部结构的Dacron毡件的边界，突出于骨皮质上；-在缝合牙龈牙槽粘膜后，植入物被嵌入而无需装填。术后2周的临床和放射学检查显示了由于通过造骨细胞侵占植入物表面的盲孔而实现的完全牙龈愈合以及植入物周围空间的快速填充。
对在Dacron毡环水平的活检在一个组织切片上显示了纤维原细胞侵占Dacron毡网，产生与所连接牙龈的真正的牙龈镶嵌，而无炎性细胞存在。实例 16如下制备依据本发明的骨替代件-以实例2中制备的机械结构化珍珠质覆盖如在图2和图3中所描述的骨替代件；-在对要进行手术的区域进行X光照射和扫描后，进行部分和/或局部区域或全身麻醉，在上颌骨嵴上形成横向开口，随后分离黏骨膜以允许插入与替代件形状和尺寸类似的硅胶扩张器。在大约3个星期内，逐步地对扩张器填充生理血清导致牙龈齿槽粘膜扩
张;-移去扩张器后，替代件被插入到由此获得的通道中并且由螺钉固定，其上表面被齿槽粘膜覆盖，下表面位于表面已被粗糙化的上颌骨上；-通过横向缝合使替代件固定在被粘膜覆盖的纤维组织上。4周后的影像学检查显示出完全的修补整合和其通过被粘膜覆盖的纤维组织的固定。


本发明涉及一种用于通过机械合成微尺寸珍珠质粉末制备机械结构化的珍珠质的方法，其特征在于，将所述珍珠质的温度保持在40℃以下。本发明还涉及所述机械结构化的珍珠质及其用途，特别是在植入物和骨替代件上的用途，在所述植入物和骨替代件上沉积有所述机械结构化的珍珠质。