专利名称：具有降脂护肝和防治骨质疏松症的首乌芝麻糊的制作方法 骨质疏松症是一个越来越引起人们重视的世界范围的健康问题。目前全世界约2亿人患有骨质疏松，其发病率已跃居常见病、多发病的第七位。估计患病总人数已超过2亿。骨质疏松是老年人最常见的疾病。在美国和西方国家中，在年龄超过55岁绝经后的女性中，有一半的人患程度不同的骨质疏松症，而在65岁以上的老年人中患骨质疏松者高达95％以上。随着科学的发展和人类的进步，人均寿命不断延长，老年人口迅速增加，骨质疏松的发病率也随着出现迅速的增加。预计至2050年全世界65岁以上的老年人将由目前3.23亿增加到15.55亿，届时骨质疏松导致髋骨骨折发生人数也将由目前的166万增加到626万，其中亚洲、拉丁美洲、中东和非洲国家的患者将占70％以上。根据官方统计，美国每年用于骨质疏松方面的直接和间接耗资达100亿美元；英国的健康与社会保险机构每年为骨质疏松提供的资金超过5亿英镑；法国仅支付平均每年3万股骨颈骨折的患者的住院费用约13.5亿法郎。骨质疏松所造成的如此巨大的社会和经济负担，构成了一个严重的全球性问题，已经引起世界各国的极大关注。老龄化社会的到来使骨质疏松的发生率日趋增高，严重威胁人们的生活质量。WHO已将2000-2010年确定为“骨关节病十年”。我国是世界上人口最多的国家，其中老年人口占亚洲老年人口的1/2和世界人口的1/5。北京、上海和成都3市的骨质疏松流行病学调查结果显示，60-69岁年龄段骨质疏松的发生率女性与男性分别为60％和30％左右。我国人口基数大，骨质疏松患者已达6000万～8000万例，这给家庭和社会带来严重的负担[2]。另据统计2000年全国65岁以上的人有1.3亿，占全国人口的10.7％，已成为典型的老年型国家。而患有骨质疏松症的患者在这些人群中约占90％，而髋骨骨折的病人在1年内将有12％～40％死于各种合并症。在存活者中也有50％的人行动不便。这不但给病人造成了严重的身心摧残，同时也给家庭和社会增加了巨大的人力及财力负担。因此，防治骨质疏松是抗衰老，延长寿命，保证人民的生活质量的一个十分迫切的研究课题。目前国内外防治骨质疏松症药物非常有限，常用的骨矿化促进剂，如钙剂、维生素D疗效有限；骨吸收抑制剂如雌激素、降钙素、二磷酸盐、异丙氧黄酮等虽有一定的作用，但不良反应也多，影响临床应用，骨形成促进剂如氟化物的疗效一直受争议，美国至今还没有上市[2-5]。在临床治疗方面，从雌激素替代疗法，至二磷酸盐类，降钙素等药物的防治已走过了几个重要的发展阶段，目前正转入对骨形态蛋白及白细胞介素等细胞因子的治疗研究，但是，至目前为止，这些用于防治骨质疏松的药物，均有不少副作用，有些疗效一般，有些价格昂贵，目前尚没有一种公认的理想药物，因此，寻找高效低毒防治骨质疏松的药物仍然是药理学工作者迫切的任务。本项目负责人研究发现中药何首乌有很好的抗骨质疏松的作用，我们以“何首乌及其提取物防治骨质疏松的新用途”申请了国家发明专利，2003年获得了国家专利局的授权，专利号ZL00101246.0，授权专利证书号第116234号。进一步研究我们发现，何首乌与芝麻组成保健食品，对骨质疏松有很好的预防作用，同时，还具有降血脂，预防动脉硬化，预防脂肪肝及护肝作用，预防钙在肾血管的沉积及保护肾脏等作用，这些作用，提示了应用何首乌与芝麻制备成健康食品芝麻糊，是提供给骨质疏松人群的一种预防骨质疏松的优良的保健食品，该保健食品也适用高脂血症，脂肪肝，肥胖等人群服用。据祖国医学记载，何首乌有补肝肾、益精血、乌须发、强筋骨之功能，主治血虚萎黄、眩晕耳鸣、须发早白、腰膝酸软、肢体麻木、崩漏带下、久疟体虚，也可用治高脂血症。据现代药理学研究，何首乌具有下述药理作用1、抗衰老作用何首乌为中医经典抗老延寿药物，实验表明何首乌及其多种复方制剂有延寿效果。扫描电镜观察可见在何首乌的影响下二倍体细胞生长周期延长，细胞发育旺盛，而对照细胞则显衰老退变。以何首乌为主药的复方首乌汤可延长果蝇寿命，0.1％浓度可延寿5.83％，0.5％可延寿12.03％。喂饲0.4％首乌补肾胶囊的老龄鹌鹑存活率显著提高，其效果较喂饲0.025％维生素E者略佳。以何首乌为主药的复方制剂也能显著延长果蝇寿命，并延长最高寿命。何首乌能抑制d-半乳糖所致小鼠的实验性亚急性衰老，使小鼠心、肝、脑之脂褐素含量降低，皮肤之羟脯氨酸含量升高。2、抗氧化作用何首乌及其复方制剂能显著增强机体抗氧化机制，抑制脂质过氧化。实验表明，间日连续给予何首乌7个月，可显著对抗小鼠血液中SOD含量的显著降低，使11月龄小鼠SOD水平保持于2月龄小鼠水平。何首乌并能显著对抗柴胡或氢化可的松所致小鼠血中SOD含量的降低，使其保持于正常水平。此外，何首乌还可使体内还原谷胱甘肽含量增加。另有实验表明，喂饲何首乌煎剂的19～21月龄大鼠连续给药4月，其血浆LPO水平与2～3月龄青年大鼠者相同，而不给药的老年对照血浆LPO水平较青年鼠显著为高。体外试验表明，何首乌抑制黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶-鲁米诺化学发光强度的IC50为18.2μg/ml，此浓度对超氧阴离子自由基的清除率为43.2％，人参总皂甙的相应值为16.8μg/ml及48.4％，给老龄大鼠连续喂饲何首乌1月可使肝LPO含量显著降低，老龄小鼠脑脂褐质含量也显著降低。复方首乌汤也可使小鼠脑、心及血中LPO含量显著降低。首乌补肾胶囊于体外也可显著抑制大鼠肝匀浆LPO的生成且呈量效关系，0.28mg/ml时抑制率为31％，2.34mg/ml时为95％，老龄鹌鹑喂饲首乌补肾胶囊可显著抑制血浆LPO的升高。综上可见，何首乌及其上述复方制剂可显著增强机体清除自由基、抗过氧化的能力，抑制随增龄而来的脂质过氧化增强。另有实验表明，随增龄小鼠血中铜蓝蛋白含量增加，连续喂饲何首乌7个月显著抑制这种增加。
3、抑制单胺氧化酶-B(MAO-B)MAO-B活性可间接反映机体老化程度.衰老常伴有MAO-B活性提高，脑中“单胺类”神经递质含量不同程度的下降。研究发现，人脑中MAO-B活性随年龄增长而增高，40-50岁以后则急剧升高，提示抑制脑中MAO-B的活性可能是防衰、治老年性疾病(抑郁症、帕金森氏症)的方法之一。动物实验表明，何首乌能显著抑制老龄大、小鼠脑和肝中MAO-B的活性，抑制率可达80％以上，明显增加老龄小鼠脑中“单胺类”神经递质5-羟轻色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)含量，延缓老龄小鼠胸腺、肾上腺的退化萎缩，增加其重量，甚至保持年轻时的水平，从而发挥其抗衰老作用；此外，何首乌对大鼠的离体下丘脑、脑桥、乃至整个脑的MAO-B活性抑制也非常明显.因此，何首乌对大脑中枢“衰老钟”运行有一定调节作用.。此外，有科学工作者通过基因水平的研究表明，何首乌能通过增加bcl-2基因的表达来提高脑细胞的抗衰老能力，增强缺氧状态下对脑细胞的保护作用，有报道何首乌颗粒可提高亚急性衰老大鼠血清睾酮含量及睾丸生精细胞PCNA的表达水平，具有一定的延缓衰老作用。
4.增强记忆何首乌含丰富的卵磷脂，是构成脑、脊髓的主要成分，也是神经元细胞膜的主要组分之一，对维持神经元的膜结构完整和功能实现有重要作用，其中，卵磷脂酞胆碱不仅可控制肝脏脂代谢，而且可以穿过“血脑屏障”被大脑吸收利用，延缓大脑衰退，增强记忆力。研究发现何首乌的其中一个活性单体化合物可以抑制胆碱酷酶，具有可逆性增强智力活性，提高正常小鼠的学习记忆功能，何首乌还能通过提高Alzheimer病(Alzheimer diseas，AD)大鼠的海马SOD酶活性、降低MDA含量，减轻细胞膜的氧化损伤，进而消除大脑组织氧自由基，从而改善AD患者学习记忆能力。
5.抑菌消炎体外实验表明，何首乌对人型结核杆菌、痢疾杆菌有抑制作用，其蒽醌类衍生物对金黄色葡萄球菌，伤寒杆菌901，副伤寒杆菌B，乙型溶血性链球菌，白喉杆菌，炭疽杆菌等细菌和流感病毒、真菌等病原体均有不同程度的抑制作用。临床研究发现，“生首乌”、“制首乌”均有一定的抗菌活性，其中“生首乌”抗金黄色葡萄球菌，“黑豆汁蒸首乌”抗白色葡萄球菌以及“酒蒸首乌”、“地黄蒸首乌”抗白喉杆菌的效果均好于“生首乌”和其他炮制品。
6.降血脂、抗动脉粥样硬化据报道，何首乌的醇提取物或者煎剂都可降低血浆中总固醇(TC)、甘油三脂(TG)、游离胆固醇(FC)和胆固醇脂(CE)的含量，抑制β脂蛋白含量上升，提高高密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇的比值(HDL-C/TC)。卵磷脂能阻止类脂质渗透到动脉内膜或在血清滞留，抑制由ADP导致的“高脂血症动物”血小板聚集，促进纤维蛋白溶解和裂解，降低血液高凝状态，减少栓塞形成，预防动脉粥样硬化。有报道何首乌水溶性成分二苯乙烯苷能使溶血磷脂酞胆碱(LPC)诱导的血管内皮生长因子(VEGF)mRNA和蛋白表达分别降低48.22％和25.29％，提示其在动脉粥样硬化和高脂血症的防治方面具有良好的开发前景。
7.保护心血管研究表明，何首乌能降低青蛙在体和离体心率，拮抗异丙肾上腺素引起的心率加快，并能轻度增加离体心脏冠脉流量；但何首乌中卵磷脂的10万-20万倍稀释液能增强心肌的收缩力，兴奋离体心脏，强化疲劳心肌作用尤其显著。胃灌流实验表明何首乌煎剂对“垂体后叶素”所致家兔急性心肌缺血有一定保护作用。兔耳静脉灌流实验显示何首乌可明显扩张外周血管。在小鼠心肌局部性缺血再灌流损伤实验中，利用何首乌块根乙酸乙酯萃取物处理，发现蒽醌类物质对心肌局部性缺血“再灌流损伤’，有保护功能，且有量效关系，体现为心肌乳酸脱氢酶(LDH)泄露程度的显著降低及心肌收缩力的增加。进一步研究发现，何首乌的这种心肌保护功能与心肌谷胱甘肽的还原态增强有关，表现为“局部性缺血再灌流”诱导的还原性谷胱甘肽(GSH)损耗程度和硒-谷胱甘肽过氧化酶(GPX)以及谷胱甘肽还原酶(GRD)活性抑制程度的显著降低。当用大黄素(EMD)和VE处理时，相同条件下心肌收缩力并不能恢复，因此只能通过LDH泄漏程度的降低来评估该心肌保护功能。确切而言，何首乌乙酸乙酯提取物含蒽醌组分对心肌保护的程度与局部性缺血再灌流损伤诱导的氧胁迫条件下谷胱甘肽还原态的维持能力有关。进一步研究发现何首乌提取物与“当归生血汤”配伍组合成的复合方剂，对该类心肌损伤的保护作用更强。
8.对内分泌系和免疫系统的影响何首乌可延缓内分泌腺退化，增强免疫功能。研究表明何首乌能升高去除肾上腺的饥饿小鼠体内肝糖元含量，增重正常小鼠的肾上腺，调节内分泌，抵抗疾病、衰老等生理性因素或其它药物导致的胸腺、肾上腺萎缩；还能增加非特异性免疫器官重量和正常白细胞总数，激活淋巴干细胞，提高其转化率，诱导γ干扰素产生。何首乌煎剂可增加老年小鼠胸腺细胞密度，使细胞核和胞内结构恢复或接近正常，保护、增强胸腺和T细胞依赖的机体免疫抗病力。小鼠腹腔注射何首乌水煎剂的醇提取物，可显著提高刀豆素A(COA)诱导的胸腺淋巴细胞和脾脏T淋巴细胞的增殖反应以及小鼠γ-球蛋白含量，激活巨噬细胞和T淋巴细胞，促进细胞免疫和体液免疫。
9、生血作用何首乌为中医经典补血药，具益精养血，养血补肝等功效。虽然中医“血”的内涵较广，但造血系统功能当在补血功效中占有重要位置。研究表明，何首乌确能显著促进造血功能。体外法扩散盒法实验何首乌可显著促进小鼠粒系祖细胞的产率。何首乌提取物PM2(水提醇不溶部分)50mg/kg腹腔注射连续3日，可使小鼠骨髓血干细胞(CFU-S)增至对照的121％，骨髓粒-单系祖细胞(CFU-GM)及红系祖细胞(BFU-E及CFU-E)数量均显著增多，外周血网织红细胞从给药第6日开始上升，至第8日达峰值，此时网织红细胞比例从正常的3.7％增至6.19％，即达对照之158％，但至第12天已恢复至正常。上述结果表明何首乌促进造血细胞功能以对分化幼稚的BFU-E及分化较成熟的CFU-E的增殖促进作用为突出。何首乌含丰富的卵磷脂，卵磷脂是构成神经组织的主要成分，又是红细胞及其它细胞细胞膜的重要原料，并可促进红细胞生成。此外，何首乌除含多种重要微量元素外，其铁含量甚为丰富，高于其他补血药，这可能是何首乌补血功效的重要原因之一。
10.抗血小板聚集、促纤溶及改善血液流变性何首乌能显著拮抗高脂血症大鼠血小板聚集的增强作用，能使ADP诱导的血小板聚集滴度保持正常，并使优球蛋白溶解时间缩短，表明有抗血小板聚集及促纤溶活性。对于老龄大鼠的血流变也有较好影响，能使血浆粘度、全血粘度及全血还原粘度显著降低，并显著降低血沉速度，但对红细胞压积无明显影响。
11.保肝作用临床发现服用何首乌可改善肝功。实验表明何首乌所含的化合物对过氧化玉米油所致大鼠的脂肪肝及肝功能损害、肝脏过氧化脂质含量上升、血清谷丙转氨酶及谷草转氨酶升高等均有显著抑制作用，还能使血清游离脂肪酸含量显著下降。体外试验中也能抑制由ADP及NADPH所致大鼠肝微粒体脂质的过氧化，表明何首乌保肝作用的机制在于抑制过氧化脂质的生成及其对肝细胞的损伤。此外，所含大量植物卵磷酯也可能有一定益处，因脂肪肝患者常见卵磷酯含量显著减少，促进卵磷酯合成或直接给予卵磷酯也均有助于脂肪肝的防治。
12.毒性何首乌毒性甚小，小鼠灌胃何首乌达1000g/kg无死亡；腹腔注射何首乌的LD50为169.4g/kg。
何首乌的临床应用1、抗衰老传统以何首乌为主药组成的多种成药广泛用于防治衰老，能延缓老年动物多种重要器官的衰老，特别是卵巢、子宫、睾丸等的衰老，临床疗效也佳良。首乌胶囊治疗老年肾虚患者60例，显效18例(30％)，有效32例(53.3％)，总有效50例(83.3％)，而维生素E治疗的对照组59例其显效、有效及总有效分别为12例(20.3％)、24例(60.7％)及36例(61％)。两组患者血浆LPO值均有非常显著的降低。“扶正治本丸”一方以何首乌为主配伍其他中药制成，治疗衰老有一定效果。以何首乌配伍其他中药制成的复方制剂，治疗老年性体虚气弱、头错眼花、耳鸣重听、四肢竣麻、腰膝无力等症有效。还有报道用何首乌酒治疗白发36例，痊愈24例，好转8例，总有效88.9％。服用何首乌的老年患者中见前屈试验、单腿闭目试验、记忆准确率等改善，血清过氧化脂质含量下降28.1％。
2、高脂血症及动脉粥样硬化症以何首乌或何首乌为主的多种制剂确可使血脂显著降低。如何首乌片治高胆固醇血症178例，经治后血胆固醇平均下降39mg％，显效38.2％，改善23.6％，有效率为61.8％。以何首乌配伍其他中药而成之降脂片及配伍其他中药而成的降脂丸等也均见有降脂效果。此外，还有用中药何首乌片、中药何首乌注射液治疗冠心病者。何首乌经345例之临床观察表明其对高胆固醇、三酰甘油及β-脂蛋白血症有显著疗效，部分冠心病患者之胸闷减轻，心绞痛发作次数明显减少。
3、慢性气管炎何首乌可因能改善患者体质、增强抗病能力而对慢性气管炎起有利影响，如报道用何首乌片治疗本病经双盲试验有显著疗效。复方首乌治疗肺气肿、首乌喘息灵治疗慢性气管炎等也均有一定疗效，后者经795例临床试验有效率为93.5％，且起效较快。用本品治疗之肾阴虚型慢性气管炎患者可见痰液中lgA显著上升。
4、神经精神性疾病何首乌因其补血之功而用于心血虚及心肾不交之失眠等症常有疗效，其制剂繁多，如首乌片，首乌糖浆、首乌注射液、复方首乌片等。如报道用首乌注射液及首乌片治疗神经衰弱失眠症141例，称其对睡眠状态的改善优于利眠灵、眠尔通和溴剂。另有报道用何首乌配其他中药治疗精神分裂症95例，据称痊愈8例，显效47例，进步11例，而随访这30例中痊愈者14例，显效16例。另称对夜游症、脑外伤后遗症、癫痫等何首乌均有一定效果。
5、减肥有报道用何首乌配其他中药制备之轻身降脂乐对多种人群均有显著的减肥降体重效果，231例服药者一个月后体重下降2.21kg，脂肪百分率下降3.94％，胆固醇下降0.08％，三酰甘油下降19.6mg％，左、右手握力增加14.3kg及6.41kg，均较对照组有显著的差异。远期观察100例，16例停药三个月、32例停药半年、26例停药半年到一年体重均未见有回升。


用何首乌与芝麻配合，制备成首乌芝麻糊，供给骨质疏松的患者作为保健食品服用，可发挥预防和治疗骨质疏松的辅助作用，同时该产品又有降血脂，减肥，扶肝肾，预防动脉粥样硬化等作用。首乌芝麻糊的制备工艺如下一.何首乌提取物首乌粉的制备工艺(1)取何首乌粉碎，1～5％碳酸钠加热提取2次，第一次1.5小时，第二次1小时，第三次用水提1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，加入乙醇使含醇量达60％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇，添加适当的辅料，烤干成干膏，干膏粉碎成细粉，即为首乌粉，备用。
该工艺第一次提取的最佳碳酸钠的浓度是1.5％。
(2)取何首乌粉碎，用占溶液体积5～25％的1％HCL加热提取0.5h，药渣再用10倍量70％乙醇加热提取1.5小时，合并两次提取液，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇，添加适当的辅料，烤干成干膏，干膏粉碎成细粉，即为首乌粉，备用。
该工艺第一次提取的最佳1％HCL的溶液体积是15％。
以上两种工艺提取的首乌提取物首乌粉，经动物实验研究证明，对骨质疏松有很好的预防作用，同时也有预防动脉粥样硬化和保护肝脏和肾脏的作用。
二、黑芝麻粉的制备工艺将精选的芝麻用微火炒烤，炒烤芝麻可使用滚筒炒烤炉，也可用平底炒锅。炒烤温度150～200℃之间，也可用文火慢炒，直接火炒制时无法定温，翻炒15～20min至芝麻内部由白色变为深黄色，出现香味为度。然后，用胶体磨把芝麻磨碎，添加膨化米粉等辅料，烤干成干膏，干膏粉碎成细粉，即为黑芝麻粉，备用。
三、首乌芝麻糊的制备首乌芝麻糊中黑芝麻粉与首乌粉的比例为5～10∶1；黑芝麻粉与首乌粉最佳比例为8∶1。把按配方比例的黑芝麻粉与首乌粉混合，再添加蔗糖及其他配料，混合，搅拌，烘干，粉碎，冷却，配料，再混合，分装，包装，即可制备成供食用的首乌芝麻糊。

配方黑芝麻粉40kg，蔗糖80kg，首乌粉5kg，盐0.4kg。
工艺流程芝麻→烘炒→冷却→研磨→混合→粉碎→芝麻粉；首乌→粉碎→酸提→醇提→浓缩→干燥→粉碎→首乌粉；芝麻粉，首乌粉，蔗糖→混合→搅拌→烘干→粉碎→冷却→基料→配料→混合→搅拌→计量→分装→包装→成品用以上工艺制备的首乌芝麻糊，口感良好，经实验研究证明有预防和治疗骨质疏松的辅助作用，同时该产品又有降血脂，减肥，保护肝肾，预防动脉粥样硬化等作用。


本发明涉及一种含有中药何首乌提取物首乌粉的首乌芝麻糊，何首乌提取物首乌粉已证明具有抗骨质疏松作用，用该首乌粉制备的首乌芝麻糊有促进骨形成的良好功能，还具有降血脂，保护肝脏，肾脏及抗衰老作用，对防治骨质疏松是很好的食品。首乌芝麻糊口感良好，服用方便，是一种专供骨质疏松患者服用的壮骨防松的优良的保健食品，对高血脂，肥胖及脂肪肝等人群也是一种优良的保健食品。