氙治疗神经中毒的用途制作方法

克里斯蒂安·佩策尔特, 沃尔夫冈·J·科克斯

2002年7月17日

2000年3月8日

1999年3月11日

阿加公司

A61P25/00GK1359296SQ00804892

中毒 神经 用途 治疗

1.氙或氙气体混合物用于治疗神经中毒的用途2.根据权利要求1的用途，其特征在于神经中毒是由神经递质过量引起的3.根据权利要求1或2的用途，其特征在于氙降低多巴胺、谷氨酸和/或去甲肾上腺素的释放4.根据权利要求1至3中的任一权利要求的用途，其特征在于神经中毒是由中风引起的5.根据权利要求1至3中的任一权利要求的用途，其特征在于神经中毒是由药物滥用引起的6.根据权利要求1至3中的任一权利要求的用途，其特征在于神经中毒是由出生时缺氧引起的7.根据权利要求1至3中的任一权利要求的用途，其特征在于神经中毒与帕金森病、精神分裂症或吉勒德拉图雷综合征相关8.根据权利要求1至3中的任一权利要求的用途，其特征在于神经中毒是由颅脑创伤引起的9.根据权利要求1至3中的任一权利要求的用途，其特征在于氙或氙气体混合物在心肺动脉分流器中使用10.根据权利要求1至3中的任一权利要求的用途，其特征在于神经中毒导致失聪11.根据权利要求1至3中的任一权利要求的用途，其特征在于神经中毒是由偏头痛引起的12.根据权利要求1至10中的任一权利要求的用途，其特征在于治疗所给予的制剂含有5-90％(体积)的氙13.根据权利要求12的用途，其特征在于制剂含有5-30％(体积)的氙14.根据权利要求1至13中的任一权利要求的用途，其特征在于治疗所给予的制剂另外含有氧和/或氮和/或空气15.根据权利要求12的用途，其特征在于制剂中氙和氧的比例为80％∶20％(体积)16.用于治疗神经中毒的含有氙或氙气体混合物的制剂17.根据权利要求13的制剂，其含有氙和含氧气体18.通过将氙和其它对人体无害的气体混合来制备可吸入的制剂的方法19.根据权利要求18的方法，其中将氙和含氧气体混合

本发明涉及氙治疗神经中毒的用途特别地，本发明涉及这样的氙用途，其中神经中毒是由于神经递质过量而引起的不受控神经递质释放，特别是谷氨酸、去甲肾上腺素和多巴胺的释放是许多急性和慢性脑中毒，也称为神经中毒的原因这些神经递质通过诱导编程性细胞死亡(受控细胞死亡)杀死被感染的神经元和/或通过形成具有毒性效应的氧自由基而间接地通过它们的代谢物杀死被感染的神经元不受控神经递质的释放取决于多种内因和外因，这种释放导致被感染的组织内神经毒素的浓度急剧升高举例来说，谷氨酸或多巴胺释放的增加可能导致急性颅脑创伤还观察到作为对脑部缺氧的反应的神经递质释放的增加，例如在中风(局部缺血)或其它缺氧状况，特别是婴儿出生期间药物滥用是神经递质释放被扰乱的另一个原因对某些精神分裂症的形式，紧张导致的精神分裂症复发(急性发作)也伴随着神经递质释放的增加最后，在帕金森病中，神经递质平衡的长期偏移，特别是多巴胺平衡的长期偏移也在脑部的多个区被观察到多巴胺释放的增加及由此形成的自由基也同样在此出现用细胞培养物和动物试验进行的各种研究证明了神经递质的释放，特别是作为缺氧的结果举例来说，向小鼠的黑质单侧注入多巴胺神经毒素6-羟基多巴胺导致同侧的纹状体中的多巴胺单侧缺失，可以证明多巴胺缺失区中的实验诱导的局部缺血导致的损伤要小于脑部其它区的损伤该结果表明多巴胺参与局部缺血导致的纹状体细胞死亡(Clemens和Phebus，Life Science，第42卷，第707页及以下各页，1988)同样可以证明在脑部局部缺血时，多巴胺从纹状体中大量释放(Kan等，Anest.-Analg.，第80卷，第1116页及以下各页，1995)详细研究了在脑部局部缺血期间神经递质的释放，神经递质看起来对兴奋毒素性的神经死亡起关键性作用举例来说，Kondoh等，Neurosurgery，第35卷，第278页及以下各页，1994证明神经递质的释放及代谢的变化可以反应局部缺血期间的细胞代谢的变化在实验诱导中风的试验动物纹状体内的细胞外多巴胺浓度的增加得到了很好的证明过量多巴胺对神经元损伤的贡献可从多巴胺拮抗剂在局部缺血模型中的保护神经元的能力得出(Werling等，Brain Research，第606卷，第99页及以下各页，1993)在细胞培养物中，多巴胺通过对氧化磷酸化的负面作用首先导致纹状体神经元的编程性细胞死亡，而不损伤细胞(ATP/ADP比保持不变)然而，而如果它的作用和线粒体功能的最小抑制相结合，多巴胺的神经毒性效应将显著增加(McLaughlin等，Journal of Neurochemistry，第70卷，第2406页及以下各页，1998)除了对神经元的直接的缺氧毒性之外，缺氧所产生的紧张，特别是出生时导致多巴胺释放的增加从而导致大脑对多巴胺能调节的负面条件反射这意味着即使孩子看上去在缺氧出生期未受伤害地存活，他们在长大后有易于惊厥和癫痫症状的趋势药物滥用是神经递质释放被扰乱的另一个原因特别是如果药物如设计药(designer drugs)(例如摇头丸等)或海洛因)被吸食及苯丙胺类服用过量，用药者将显示基于神经递质释放增加的神经中毒和经常的痉挛素质的病征神经递质调节的复杂损伤也是精神分裂症的原因精神分裂症患者经常在很长一段时期内是无症状的，但他们具有精神分裂症自发地发作的倾向，这种发作很明显是由紧张诱导的多巴胺释放所引发的，即使是很小的紧张状况这里所说的是紧张型精神分裂症基于神经递质释放增加的其它神经精神病是抑郁症和吉勒德拉图雷综合征(“抽动秽语综合征”)最后，目前已发现帕金森病的病因之一在于多巴胺调节和多巴胺代谢在帕金森病中，纹状体内的多巴胺能神经元受到特别的损伤文献表明帕金森病是由后外侧下丘脑及黑质的被感染区中的多巴胺过量引起的在这一区发现许多神经元，它们失去了它们的功能性，但没有失去活力这些被称作“孤儿神经元”的神经元连续释放具有病理效应的量的神经递质除了用多巴胺前体做制剂的帕金森病和精神分裂症外，迄今为止还没有治疗方法集中在降低危险细胞环境内的多巴胺浓度因此，需要降低或防止神经递质例如多巴胺、谷氨酸或去甲肾上腺素的不受控的释放对神经元的损伤作用的制剂本发明的目的是提供这种制剂，其可以在上述和其它领域有应用该目的通过独立权利要求1、15和17所定义的主题物质而实现本发明其它有利的实施方案和方面从从属权利要求、说明书及附图中得到已经发现惰性气体氙令人惊奇地可逆地抑制神经递质，特别是多巴胺和谷氨酸的释放这个令人意想不到的发现使得制备治疗由于神经递质，特别是多巴胺和谷氨酸释放增加而引起的细胞损伤和疾病的制剂成为可能相应地，本发明主要分别集中在氙治疗神经中毒的用途及用于治疗神经中毒的含有氙的制剂的制备上本发明还涉及这种制剂及其制备方法这种神经中毒特别涉及神经递质过量本发明特别基于氙降低多巴胺和/或谷氨酸的释放这一事实根据本发明，神经中毒被理解为意指急性或慢性的中枢神经系统，特别是脑部的“中毒状态”，它在大多数情况下导致受感染区严重的缺乏症状这些中毒状态是因为各种原因产生的神经递质，特别是谷氨酸、去甲肾上腺素和/或多巴胺过量而导致的前面提及的疾病如中风、缺氧、出生时的缺氧、帕金森病、颅脑创伤、药物滥用、精神分裂症、抑郁症及吉勒德拉图雷综合征在这里也必须被提到本发明者还发现必须连接心肺动脉分流器的患者经常出现脑部缺乏症状，缺乏是由缺氧导致的神经递质过量而引起的举例来说，使用心肺动脉分流器可能导致显著延迟患者康复的未经确认(unidentified)的神经中毒还发现，任何长时间的人工呼吸都会导致作为副作用的神经中毒本发明者最近所做的研究令人吃惊的发现，失聪(如因为噪音、老年性聋、耳鸣及突然聋)也可能是神经中毒引起的过量神经递质释放，尤其是由例如身体受伤、声创伤或局部缺血而导致的过量谷氨酸和多巴胺释放导致神经末梢的急性破坏进而导致听觉器官中相应神经的死亡偏头痛是最有可能归因于破坏的多巴胺平衡因而归因于神经中毒的另一种疾病氙能够影响神经递质释放这一发现使得这种目前已经在麻醉领域作为吸入型麻醉剂使用的惰性气体在一个全新的领域的应用称为可能在本发明的基础上，通过简单的吸入治疗，可以对不同的、前面提到的及其它神经递质过量疾病进行治疗氙通过呼吸系统吸收并被转运到脑部已经被其作为麻醉剂的用途证实同样可以设想使用氙对人体的器官没有损伤效应，这是因为它作为麻醉剂使用已经做了许多相应的试验氙可以通过各种技术应用，这些技术根据使用地点而选择举例来说，已用于吸入麻醉的吸入设备在临床上使用如果使用心肺动脉分流器或其它人工呼吸设备，氙可以被直接加入机器中而不需要其它的设备这里，标准氙加入可以防止模型(预防)例中的神经中毒或者至少减小缺乏症状在移动救护中，如对事故受伤者进行初步治疗时，可能使用更简单的吸入器，这种吸入器在吸入过程中将氙和环境空气混合在这种情况下，还可能以简单的方式调节氙浓度和氙的使用时间以适应治疗的要求举例来说，使用氙和其它气体的混合物是有利的，将氙与氧、氮、空气或其它对人体无害的气体混和是可能的对于患有严重颅脑创伤的患者，就像在麻醉时使用氙一样，吸入氙—氧混合物能够防止或至少降低多巴胺的释放，进而减小伴随这种创伤而来的继发神经中毒效应在这种事故中，附加的麻醉副作用是期望的，因为患者通过其可免于疼痛继发中毒效应是急性脑部局部缺血的一个基本特征，该效应是由于神经递质释放增加而形成的，其是缺血边缘区神经元死亡的原因虽然例如对中风患者进行初步治疗的急诊医师进行的快速的氙治疗不能防止局部缺血本身，但它至少可以通过影响继发的神经递质释放来降低甚至防止神经毒性这样在中风病例中经常出现的永久性损伤可以被降低其类似地应用于在药物滥用和失聪或偏头痛后出现病症时需要采取的措施在出生时缺氧的病例中，如进入产道或在脐带出现问题的病例中，母亲吸入氙—(氧)和婴儿出生后尽可能快的吸入氙—(氧)能够防止缺氧期间的多巴胺释放增加的负面影响在患有周期性精神分裂症(紧张型精神分裂症)的精神分裂症患者的病例中，发病是非常突然的，该状态的特征表现为戏剧性的症状，其显示了变化的图像且充满妄想和幻觉经常是一期与其出现同样快地消失这样的期或发作由于紧张状况可以自发地触发在紧张状态期间快速地吸入氙气混合物至少能够降低发作的强度对这种应用，为患者配备氙吸入器使他们能够自我治疗是显而易见的事这里，可以想到使用类似于哮喘喷雾剂的充满氙的容器，当按钮被按下时，氙将被释放同样的方法类似地应用于治疗那些心情几乎每天变化因而需要与状态相关的药物治疗的抑郁患者慢性帕金森病伴随着渐进的症状由此采用的氙治疗可以降低神经递质的释放并延缓病程甚至使得病程停滞在这种情况下，患者在一定时间间隔吸入氙以进行间歇的治疗同样的方法应用于治疗吉勒德拉图雷综合征患者他们的抽搐随着病情的进展也越来越明显在急性的危险状态下，如颅脑创伤或局部缺血，可在数小时至一天内有利地吸入氙—氧混合物，氙—氧的比例为90％∶10％(体积)，优选为80％∶20％(体积)，最优选为75-70％∶25-30％(体积)与此相比，有更少氙气，例如5-30％氙，优选10-20％氙加入的氙—空气混合物的间歇的吸入可被考虑用于慢性疾病取决于相应的预定用途，可以使用各种氙和氙混合物的吸入方法在临床上，有可能使用麻醉设备，在其中预制的氙—氧混合物可以被连接于麻醉设备的相应入口然后，按照该设备的常用过程进行吸入这种方法类似地应用于心肺动脉分流器在移动使用中，作为选择，氙可以与代替氧的环境空气混和，这是因为它所需要的耐压瓶体积更小，从而提高设备的可移动性举例来说，可以使用吸入器，这种吸入器将氙从耐压瓶输入到混合室，吸入器和耐压瓶一起固定在支架上混合室在一侧含有套口用于吸入氙，在氙输入混和室的另一侧至少含有一个附加的止回阀使环境空气进入氙的耐压容器可以装配有减压阀，例如将氙的输入量降低当患者吸入时，他从空气阀中吸入空气在混合室中，该空气和输入的氙以预期的比例混合，然后被患者吸入举例来说，预定移动使用的便利的吸入器，其用于吸入氙及其混合物，在EP-B-0 560 928中给出在另一个简单的实施方案中，例如用于自我治疗，套口直接和氙耐压容器相连吸入时，患者打开压力阀，同时吸入氙和来自环境的空气当他呼出时，他放开阀门，这样没有氙到达套口通过这种方法，至少可能对吸入的氙的量进行粗略的调节本发明在下面进行详细解释，参考附