喹硫平的氨基酸缀合物、其制备和使用方法

S.古恩瑟, S.贝拉, T.米克尔

2012年11月14日

2010年12月22日

2009年12月31日

凯姆制药公司

A61K31/553GK102781236SQ201080065046

缀合 喹硫平 氨基酸 制备

1.在受试者中治疗精神障碍的组合物，其包含2-(2-(4-(二苯并[b，f][I, 4]硫杂氮杂草-11-基)哌嗪-I-基)乙氧基)乙醇(喹硫平)或其活性代谢物与氨基酸的缀合物、其盐、其衍生物或其组合2.权利要求I的组合物，其中所述氨基酸是标准氨基酸、非标准氨基酸、天然氨基酸、合成氨基酸或其组合3.权利要求I的组合物，其中所述氨基酸是标准氨基酸4.权利要求3的组合物，其中所述氨基酸是脂肪族或芳香族氨基酸5.权利要求4的组合物，其中所述脂肪族氨基酸是甘氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、缬氨酸或丙氨酸6.权利要求4的组合物，其中所述芳香族氨基酸是苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸或组氨酸7.权利要求5的组合物，其中所述氨基酸是缬氨酸且所述缀合物是2-(2-(4-(二苯并[b，f] [1，4]硫杂氮杂草-11-基)哌嗪-I-基)乙氧基)乙基L-缬氨酸、2-(2-(4-( 二苯并[b，f] [I, 4]硫杂氮杂草-11-基)哌嗪-I-基)乙氧基)乙基D-缬氨酸、其活性代谢物和/或衍生物、药用盐或其组合8.权利要求6的组合物，其中所述氨基酸是苯丙氨酸且所述缀合物是2-(2-(4-(二苯并[b，f] [1，4]硫杂氮杂草-11-基)哌嗪-I-基)乙氧基)乙基L-苯丙氨酸、2-(2-(4-( 二苯并[13，幻[1，4]硫杂氮杂草-11-基)哌嗪-I-基)乙氧基)乙基D-苯丙氨酸、其活性代谢物和/或衍生物、药用盐或其组合9.权利要求I的组合物，其中当口服给药时，与非缀合喹硫平相比，所述组合物具有较高的相对生物利用度10.权利要求I的组合物，其中喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物与氨基酸的缀合物的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、有机酸盐、磷酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐或其混合物11.权利要求8的组合物，其中所述有机酸盐是甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、草酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、苹果酸盐或酒石酸盐12.权利要求10的组合物，其中喹硫平或其活性代谢物与氨基酸的缀合物的盐是磷酸盐13.权利要求I的组合物，其中将所述组合物配制成用于口服给药或配制成栓剂14.权利要求13的组合物，其中被配制成用于口服给药的所述组合物是片剂、胶囊剂、小囊剂、丸剂、含锭剂、糖锭剂、液体溶液剂、混悬剂、酏剂或口腔薄膜剂(OTF)15.权利要求I的组合物，其中喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物与氨基酸的缀合物、其盐、其衍生物或其组合的存在量为每单位剂量约Img至2000mg16.权利要求15的组合物，其中喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物与氨基酸的缀合物、其盐、其衍生物或其组合的存在量为每单位剂量约150至800mg17.权利要求16的组合物，其中喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物与氨基酸的缀合物、其盐、其衍生物或其组合的存在量为每单位剂量约300至600mg18.权利要求17的组合物，其中喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物与氨基酸的缀合物、其盐、其衍生物或其组合的存在量为每单位剂量约350至400mg19.权利要求18的组合物，其中喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物与氨基酸的缀合物、其盐、其衍生物或其组合的存在量为每单位剂量约375mg，其中所述375mg是非缀合喹硫平的治疗等价量20.权利要求15的组合物，其中喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物与氨基酸的缀合物、其盐、其衍生物或其组合的存在量为每单位剂量约I至60mg21.权利要求15的组合物，其中喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物与氨基酸的缀合物、其盐、其衍生物或其组合的存在量为每单位剂量约60至150mg22.权利要求15-21中任一项的组合物，其中喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物的存在以非缀合喹硫平或其非缀合活性代谢物的摩尔等价量计23.权利要求I的组合物，其中所述精神障碍是精神分裂症、双相性精神障碍、强迫症、创伤后应激障碍、多动腿综合症、自闭症、酒精中毒、抑郁症、失眠症或图雷特综合征24.权利要求I的组合物，其中所述受试者是人类或哺乳动物受试者25.权利要求24的组合物，其中所述受试者不是被诊断患有精神分裂症或双相性精神障碍的受试者26.权利要求I的组合物，其还包含以下物质中的一种或多种锂剂、双丙戊酸、抗粘剂、粘合剂、包衣剂、崩解剂、填充剂、矫味剂和着色剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸附剂和甜味剂27.一种组合物，其包含与标准氨基酸缀合的由式I-IV结构中的任何一个所表示的喹硫平或其活性代谢物28.一种组合物，其包含与标准氨基酸缀合的由式V-VIII结构中的任何一个所表示的喹硫平或其活性代谢物29.权利要求27或28的组合物，其中喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物与氨基酸的缀合物的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、有机酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐或其混合物30.权利要求29的组合物，其中所述有机酸盐是甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、草酸盐、富马酸盐、三氟甲磺酸盐、枸橼酸盐、苹果酸盐或酒石酸盐31.权利要求27或28的组合物，其中喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物与氨基酸的缀合物的盐是磷酸盐32.权利要求27或28的组合物，其中将所述组合物配制成用于口服给药或配制成栓剂33.权利要求32的组合物，其中被配制成用于口服给药的所述组合物是片剂、胶囊剂、小囊剂、丸剂、含锭剂、糖锭剂、液体溶液剂、混悬剂、酏剂或口腔薄膜剂(OTF)34.权利要求27或28的组合物，其中所述氨基酸-喹硫平缀合物、其活性代谢物、其盐、其衍生物或其组合的存在量为每单位剂量约Img至2000mg35.权利要求34的组合物，其中所述缬氨酸-喹硫平缀合物、其盐、其衍生物或其组合的存在量为每单位剂量约150至800mg36.权利要求35的组合物，其中喹硫平或其活性代谢物与氨基酸的缀合物、其盐、其衍生物或其组合的存在量为每单位剂量约300至600mg37.权利要求36的组合物，其中喹硫平或其活性代谢物与氨基酸的缀合物、其盐、其衍生物或其组合的存在量为每单位剂量约350至400mg38.权利要求37的组合物，其中喹硫平或其活性代谢物与氨基酸的缀合物、其盐、其衍生物或其组合的存在量为每单位剂量约375mg，其中所述375mg是非缀合喹硫平的治疗等价量39.权利要求34的组合物，其中喹硫平或其活性代谢物与氨基酸的缀合物、其盐、其衍生物或其组合的存在量为每单位剂量约I至60mg40.权利要求34的组合物，其中喹硫平或其活性代谢物与氨基酸的缀合物、其盐、其衍生物或其组合的存在量为每单位剂量约60至150mg41.使喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物与氨基酸缀合的方法，所述方法包括以下步骤在碱存在下使胺经保护的氨基酸与喹硫平或其活性代谢物和/或衍生物连接；然后对胺经保护的氨基酸部分进行脱保护，由此使喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物与氨基酸缀合42.权利要求41的方法，其中所述氨基酸是标准氨基酸、非标准氨基酸、天然氨基酸、合成氨基酸或其组合43.权利要求42的方法，其中所述氨基酸是标准氨基酸44.权利要求43的方法，其中所述标准氨基酸是脂肪族或芳香族氨基酸45.权利要求44的方法，其中所述脂肪族氨基酸是甘氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸或丙氨酸46.权利要求44的方法，其中所述芳香族氨基酸是苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸或酪氨酸47.权利要求41的方法，其中所述胺经保护的氨基酸用以下基团保护乙酰基(Ac)、叔丁基氧基擬基(Boc)、节基氧基擬基(Cbz)、对甲氧基节基擬基(Moz)、荷_9_基甲基氧基羰基(Fmoc)、苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、3，4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、甲苯磺酰基(Ts)或酰胺基团48.权利要求41的方法，其中使胺经保护的氨基酸与喹硫平连接的步骤在对所述胺经保护的氨基酸上的羧酸部分进行活化的步骤后进行49.权利要求48的方法，其中所述胺经保护的氨基酸上的羧酸部分通过以下物质来活化N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的酯、N, N’ - 二环己基碳二亚胺(DCC)、N_(3_ 二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDCI)、N，N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)U, I’-羰基二咪唑(⑶I)或其它碳二亚胺；(苯并三唑-I-基氧基)三(二甲基氨基)鱗六氟磷酸盐(BOP)、溴三吡咯烷子基鱗六氟磷酸盐(PyBroP)、(苯并三唑-I-基氧基)三吡咯烷子基鱗六氟磷酸盐(PyBOP)或其它基于鱗的试剂；0-(苯并三唑-I-基)-N，N，N’，N’ -四甲基脲鎗六氟磷酸盐(HBTU)、0-(苯并三唑-I-基)-N，N，N，，N，-四甲基脲鎗四氟硼酸盐(TBTU)、氟-N，N，N’，N’ -四甲基甲脒鎗六氟磷酸盐(TFFH)、N，N，N’，N’ -四甲基-O-(N-琥珀酰亚氨基)脲鎗四氟硼酸盐(TSTU)或其它基于铵的试剂50.权利要求41的方法，其中所述碱是4-甲基吗啉(NMM)、4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)、N，N-二异丙基乙胺、二(三甲基甲硅烷基)氨基锂、二异丙基氨基锂(LDA)、碱金属叔丁醇化物、碱金属氢化物、碱金属醇化物、三乙胺或叔胺51.权利要求41的方法，其中所述胺经保护的氨基酸还包含所述氨基酸上经保护的侧链52.权利要求41的方法，其中对所述胺经保护的氨基酸进行脱保护的步骤在对所述氨基酸上的侧链进行脱保护的步骤之后或之前进行53.权利要求41的方法，其中对所述胺经保护的氨基酸进行脱保护的步骤与对所述氨基酸上的侧链进行脱保护的步骤同时进行54.权利要求52或53的方法，其中对所述氨基酸上的侧链进行的脱保护通过使经保护的氨基酸与酸接触来进行55.权利要求54的方法，其中所述酸是盐酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、乙酸、枸橼酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、硝酸或其组合56.权利要求54的方法，其中所述酸是磷酸57.提高喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物的相对生物利用度的方法，所述方法包括使所述喹硫平或所述活性代谢物与氨基酸缀合的步骤58.权利要求57的方法，其中喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物的生物利用度的提高通过调节缀合喹硫平或其活性代谢物的疏水性、溶解性、改善吸收、改变代谢途径或其组合来进行59.权利要求57的方法，其中喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物的生物利用度的提高通过调节缀合喹硫平或其活性代谢物的疏水性来进行60.权利要求57的方法，其中喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物的生物利用度的提高通过调节缀合喹硫平或其活性代谢物的溶解性来进行61.权利要求57的方法，其中喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物的生物利用度的提高通过改善缀合喹硫平或其活性代谢物的吸收来进行62.权利要求57的方法，其中喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物的生物利用度的提高通过改变缀合喹硫平或其活性代谢物的代谢途径来进行63.权利要求41或57的方法，其导致缀合喹硫平或其活性代谢物的较低副作用64.权利要求41或57的方法，当以等摩尔剂量给药时，其导致所释放的喹硫平的Cmax值比由非缀合喹硫平产生的Cmax值高65.权利要求41或57的方法，当以等摩尔剂量给药时，其导致所释放的喹硫平的AUC值比由非缀合喹硫平产生的AUC值高66.权利要求41或57的方法，当以等摩尔剂量给药时，其导致所释放的喹硫平的Cmax值和AUC值都比由非缀合喹硫平产生的Cmax值和AUC值高67.权利要求41或57的方法，当以等摩尔剂量给药时，其导致所释放的喹硫平的Tmax值比由非缀合喹硫平产生的Tmax值长68.权利要求41或57的方法，当以等摩尔剂量给药时，其导致所释放的喹硫平的Tmax值与由非缀合喹硫平产生的Tmax值是类似的69.权利要求41或57的方法，其导致降低的个体间差异70.权利要求41或57的方法，其导致由非缀合喹硫平或其活性代谢物产生的活性、无活性、毒性或无毒性代谢物的数目和/或数量是降低的71.权利要求41或57的方法，其导致由非缀合喹硫平或其活性代谢物产生的活性代谢物的数目和/或数量是增加的72.权利要求57的方法，其中所述氨基酸是标准氨基酸、非标准氨基酸、天然氨基酸、 合成氨基酸或其组合73.权利要求57的方法，其中所述氨基酸是标准氨基酸74.权利要求73的方法，其中所述标准氨基酸是脂肪族或芳香族氨基酸75.权利要求74的方法，其中所述脂肪族氨基酸是甘氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸、缬氨酸或丙氨酸76.权利要求74的方法，其中所述芳香族氨基酸是苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸或酪氨酸77.权利要求75的方法，其中所述氨基酸是缬氨酸78.权利要求76的方法，其中所述氨基酸是苯丙氨酸79.权利要求57的方法，其中生物利用度的提高是就相对生物利用度而言的80.权利要求79的方法，其中当口服给药时，与口服给药的非缀合喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物相比，相对生物利用度提高约9至100%81.权利要求80的方法，其中相对生物利用度提高约25至100%82.权利要求81的方法，其中相对生物利用度提高约50至100%83.权利要求82的方法，其中相对生物利用度提高约75至100%84.权利要求80的方法，其中口服给药用片剂、胶囊剂、小囊剂、丸剂、含锭剂、糖锭剂、液体溶液剂、混悬剂、酏剂或口腔薄膜剂(OTF)进行85.权利要求57的方法，其中喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物与氨基酸的缀合物、其盐、其衍生物或其组合的存在量为每单位剂量约Img至2000mg86.权利要求85的方法，其中喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物与氨基酸的缀合物、其盐、其衍生物或其组合的存在量为每单位剂量约150至800mg87.权利要求86的方法，其中喹硫平或其活性代谢物与氨基酸的缀合物、其盐、其衍生物或其组合的存在量为每单位剂量约300至600mg88.权利要求87的方法，其中喹硫平或其活性代谢物与氨基酸的缀合物、其盐、其衍生物或其组合的存在量为每单位剂量约350至400mg89.权利要求88的方法，其中喹硫平或其活性代谢物与氨基酸的缀合物、其盐、其衍生物或其组合的存在量为每单位剂量约375mg，其中所述375mg是非缀合喹硫平的治疗等价量90.权利要求85的方法，其中喹硫平或其活性代谢物与氨基酸的缀合物、其盐、其衍生物或其组合的存在量为每单位剂量约I至60mg91.权利要求85的方法，其中喹硫平或其活性代谢物与氨基酸的缀合物、其盐、其衍生物或其组合的存在量为每单位剂量约60至150mg92.在受试者中治疗需要结合多巴胺受体、5-羟色胺受体或这两者的精神障碍的方法，所述方法包括以下步骤向所述受试者给药组合物，所述组合物包含治疗有效量的与氨基酸缀合的喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物、其药用盐或衍生物，由此与多巴胺受体、5-羟色胺受体或这两者结合93.在有此需要的受试者中治疗精神分裂症或双相性精神障碍的方法，所述方法包括以下步骤向所述受试者给药组合物，所述组合物包含治疗有效量的与氨基酸缀合的喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物、其药用盐或衍生物，由此与多巴胺受体、5-羟色胺受体或这两者结合94.权利要求92或93的方法，其中所述氨基酸是标准氨基酸、非标准氨基酸、天然氨基酸、合成氨基酸或其组合95.权利要求94的方法，其中所述氨基酸是标准氨基酸96.权利要求95的方法，其中所述标准氨基酸是脂肪族或芳香族氨基酸97.权利要求96的方法，其中所述脂肪族氨基酸是甘氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸、缬氨酸或丙氨酸98.权利要求96的方法，其中所述芳香族氨基酸是苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸或酪氨酸99.权利要求97的方法，其中所述氨基酸是缬氨酸且所述缀合物是2-(2-(4-(二苯并[b，f][l，4]硫杂氮杂,-11-基)哌嗪-I-基)乙氧基)乙基D-缬氨酸、2-(2-(4-( 二苯并[b，f] [I, 4]硫杂氮杂章-11-基)哌嗪-I-基)乙氧基)乙基L-缬氨酸、其活性代谢物、药用盐或其组合100.权利要求98的方法，其中所述氨基酸是苯丙氨酸且所述缀合物是2-(2- (4- (二苯并[b，f][l，4]硫杂氮杂草-11-基)哌嗪-I-基)乙氧基)乙基D-苯丙氨酸、2-(2-(4-(二苯并[1^，幻[1，4]硫杂氮杂草-11-基)哌嗪-I-基)乙氧基)乙基L-苯丙氨酸、其活性代谢物、药用盐或其组合101.权利要求92或93的方法，其中当口服给药时，所述组合物具有比非缀合喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物高的相对生物利用度102.权利要求92或93的方法，其中喹硫平与氨基酸的缀合物的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、有机酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐或其混合物103.权利要求102的方法，其中所述有机酸盐是甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、草酸盐、富马酸盐、三氟甲磺酸盐、枸橼酸盐、苹果酸盐或酒石酸盐104.权利要求92或93的方法，其中将所述组合物配制成用于口服给药或配制成栓剂105.权利要求104的方法，其中被配制成用于口服给药的所述组合物是片剂、胶囊剂、小囊剂、丸剂、含锭剂、糖锭剂、液体溶液剂、混悬剂、酏剂或口腔薄膜剂(OTF)106.权利要求92或93的方法，其中喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物与氨基酸的缀合物、其盐、其衍生物或其组合的存在量为每单位剂量约Img至2000mg107.权利要求106的方法，其中喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物与氨基酸的缀合物、其盐、其衍生物或其组合的存在量为每单位剂量约150至800mg108.权利要求107的方法，其中喹硫平或其活性代谢物与氨基酸的缀合物、其盐、其衍生物或其组合的存在量为每单位剂量约300至600mg109.权利要求108的方法，其中喹硫平或其活性代谢物与氨基酸的缀合物、其盐、其衍生物或其组合的存在量为每单位剂量约350至400mg110.权利要求109的方法，其中喹硫平或其活性代谢物与氨基酸的缀合物、其盐、其衍生物或其组合的存在量为每单位剂量约375mg，其中所述375mg是非缀合喹硫平的治疗等价量111.权利要求106的方法，其中喹硫平或其活性代谢物与氨基酸的缀合物、其盐、其衍生物或其组合的存在量为每单位剂量约I至60mg112.权利要求106的方法，其中喹硫平或其活性代谢物与氨基酸的缀合物、其盐、其衍生物或其组合的存在量为每单位剂量约60至150mg113.权利要求92的方法，其中需要结合多巴胺受体、5-羟色胺受体或这两者的障碍是强迫症、创伤后应激障碍、多动腿综合症、自闭症、酒精中毒、抑郁症、失眠症或图雷特综合征114.权利要求92或93的方法，其中所述组合物还包含以下物质中的一种或多种锂齐U、双丙戊酸、抗粘剂、粘合剂、包衣剂、崩解剂、填充剂、矫味剂和着色剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸附剂或甜味剂115.权利要求92的方法，其中通过竞争性结合来结合多巴胺受体、5-羟色胺受体或这两者116.减少由于喹硫平在受试者中的长期或急性给药而引起的体重增加的方法，所述方法包括以下步骤向所述受试者给药组合物，所述组合物包含治疗有效量的与氨基酸缀合的喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物、其药用盐或衍生物，由此在所述受试者中调节瘦蛋白和/或生长素释放肽的水平并减少体重增加117.减少由于喹硫平在受试者中的长期或急性给药而引起的体重增加的方法，所述方法包括以下步骤向所述受试者给药组合物，所述组合物包含治疗有效量的与氨基酸缀合的喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物、其药用盐或衍生物，由此调节喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物与组胺受体的结合118.权利要求116或117的方法，其中所述氨基酸是标准氨基酸、非标准氨基酸、天然氨基酸、合成氨基酸或其组合119.权利要求118的方法，其中所述氨基酸是标准氨基酸120.权利要求119的方法，其中所述标准氨基酸是脂肪族或芳香族氨基酸121.权利要求120的方法，其中所述脂肪族氨基酸是甘氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸、缬氨酸或丙氨酸122.权利要求120的方法，其中所述芳香族氨基酸是苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸或酪氨酸123.权利要求121的方法，其中所述氨基酸是缬氨酸124.权利要求122的方法，其中所述氨基酸是苯丙氨酸125.权利要求116或117的方法，其中将所述组合物配制成用于口服给药或配制成栓剂126.权利要求125的方法，其中口服给药用片剂、胶囊剂、小囊剂、丸剂、含锭剂、糖锭齐U、液体溶液剂、混悬剂、酏剂或口腔薄膜剂(OTF)进行127.权利要求116或117的方法，其中喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物与氨基酸的缀合物、其盐、其衍生物或其组合的存在量为每单位剂量约Img至2000mg128.权利要求127的方法，其中喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物与氨基酸的缀合物、其盐、其衍生物或其组合的存在量为每单位剂量约150至800mg129.权利要求128的方法，其中喹硫平或其活性代谢物与氨基酸的缀合物、其盐、其衍生物或其组合的存在量为每单位剂量约300至600mg130.权利要求129的方法，其中喹硫平或其活性代谢物与氨基酸的缀合物、其盐、其衍生物或其组合的存在量为每单位剂量约350至400mg131.权利要求130的方法，其中喹硫平或其活性代谢物与氨基酸的缀合物、其盐、其衍生物或其组合的存在量为每单位剂量约375mg，其中所述375mg是非缀合喹硫平的治疗等价量132.权利要求127的方法，其中喹硫平或其活性代谢物与氨基酸的缀合物、其盐、其衍生物或其组合的存在量为每单位剂量约I至60mg133.权利要求127的方法，其中喹硫平或其活性代谢物与氨基酸的缀合物、其盐、其衍生物或其组合的存在量为每单位剂量约60至150mg134.权利要求127-133中任一项的方法，其中喹硫平、其活性代谢物和/或活性衍生物的存在以非缀合喹硫平或其非缀合活性代谢物的摩尔等价量计