专利名称:含6-羟基犬尿喹啉酸的银杏叶提取物的制作方法从银杏叶提取物研发改善血液循环的药物,至今已有40多年,从上世纪90年代 起,中国对银杏叶提取物进行了研究,发展了它的应用范围,并为心血管疾病患者提供了能 够明显改善心脏冠状动脉血液流量的药物,极大地缓解了冠心病心绞痛病人的痛苦,同时 改善了生活质量。银杏叶提取物已广泛应用于药品和保健品。随着对银杏叶研究的深入,在银杏叶中发现了新的有效成分,如6-羟基犬尿喹啉 酸(6-HKA),有文献报道它是一种N-甲基门冬氨酸(NMDA)拮抗剂(陈仲良,殷梦龙等,世界 药品信息,2-2001)属于神经免疫方面的有效成分,有缓解脑内缺氧的功能,其与银杏叶中 另一有效成分白果内酯的协同作用,可望成为预防脑内营养不良,防止脑神经凋亡等神经 免疫性疾患,并有用于治疗和改善早老性痴呆等神经损伤患者的认知缺陷的可能。经过调研后发现,至今,国内外的银杏叶提取物的有效成分质量标准仅针银杏黄 酮苷和银杏内酯设定含量指标,6-HKA还未被应用于银杏叶提取物的质量标准中。现有的银杏叶提取方法是经水、乙醇或者丙酮作提取剂,继而采用水或乙醇沉淀、 PH调节结合大孔树脂层析或者乙酸乙酯、2-丁酮、3-戊酮萃取并精制获得的。一般需要经 过8-10步以上的技术工序才能得以完成。这样的制备过程,所获得的银杏叶提取物中基本 流失了 6-HKA成分。由于6-HKA是同时含酸性和碱性盐基性团的有机化合物,分子中的阴 阳离子成盐性质决定了它的水溶性质,根据其类似氨基酸的性质推测,其只有在被充分游 离后才有可能以最高效率被获取;又因6-HKA是一种有机成分,所以它在某些有机溶剂中 应该具有很好的溶解度;再者就是6-HKA分子结构中的4位羟基在某些条件会转变成为4 位羰基从而影响到对6-HKA的富集。
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处,提供新的含有6-羟基犬尿 喹啉酸(6-HKA)的银杏叶提取物。同时公开一种有利于节能环保、安全高效和简单经济的 含6-羟基犬尿喹啉酸(6-HKA)的银杏叶提取物制备方法。本发明提供了一种含6-羟基犬尿喹啉酸的银杏叶提取物。6-羟基犬尿喹啉酸 (6-HKA)是一种既含酸性官能团又含碱性官能团的盐基性有机化合物(陈仲良,殷梦龙.银 杏叶中抗老年痴呆的活性成分.世界药品信,2001,2(1)),经HPLC分析本发明提供的银杏 叶提取物中6-HKA的含量在3% 4. 5%。6-羟基犬尿喹啉酸(6-HKA)的结构式如下本发明为获取6-HKA,并使制备银杏提取物的过程达到环保节能、安全高效、简单 经济的目的。采用了反常规的制备路线设计,创造性地将用于萃取的溶剂直接用作提取。本发明的另一目的是提供了上述含6-羟基犬尿喹啉酸(6-HKA)的银杏叶提取物 的制备方法,该方法包括下列步骤(1)银杏叶粉碎,用混合溶剂提取;(2)提取液浓缩成浸膏(浓缩的浸膏含水分10 15% );(3)将浸膏用水加热捏溶,冷却捏溶物料;(4)冷却的捏溶物料澄清处理得到澄清液;(5)澄清液浓缩;(6)浓缩液干燥得到含6-羟基犬尿喹啉酸的银杏叶提取物。所述步骤(1)提取所用的银杏叶原料可以市售得到,优选GAP基地种植并烘干的 银杏叶,其中银杏黄酮含量在0. 8 1. 2%;提取用的混合溶剂用量为银杏叶重量的8 12 倍 kg/kg,优选 10 倍 kg/kg。所述混合溶剂由溶剂a)、溶剂b)和溶剂C)组成,其中溶剂a)可以是乙酸乙酯、 2-丁酮或3-戊酮,优选乙酸乙酯;溶剂b)可以是甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇,优选乙醇;溶 剂c)可以是pH 6. O的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液、磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液或柠 檬酸-柠檬酸钠缓冲液,优选磷酸盐缓冲液。所述混合溶剂a)、b)和c)各溶剂的用量为银 杏叶重量的倍数依次为a) 7 11倍kg/kg,优选9倍kg/kg、b) 0. 5 1. 5倍kg/kg,优选 0. 5倍kg/kg ;c)0. 5 1. 5倍kg/kg,优选0. 5倍kg/kg ;提取方法可以是静态回流、搅拌动 态回流或者超声波热提取,优选超声波热提取;提取2 3次,优选提取2次;提取时间每 次1 2小时,优选提取2小时;使用超声波热提取的温度35 50°C,优选35°C,提取时间 20 40分钟,优选35分钟。所述步骤( 浓缩方式可以是常压浓缩、真空浓缩、优选真空浓缩;真空浓缩温度 控制在35 60°C,优选50°C ;真空度为0. 09 0. 095MPa,优选0. 095MPa。蒸馏到无溶剂 味止,得到浸膏的水分含量在10 15%。所述步骤C3)加热捏溶的用水量是浸膏重量8 20倍量kg/kg,优选20倍量kg/ kg;所述水选自去离子水、反渗透纯水或蒸馏水,优选用反渗透纯水;捏溶是在60 100°C 加热下搅拌捏溶,加热温度优选85°C;捏溶操作0. 5 1小时,优选40分钟;将捏溶所得的 料液用冰箱冷却或者冷却槽冷却,优选冷却槽冷却;将料液冷却降温到4 10°C,优选降温 到4°C ;保持2-8小时,优选4小时。所述步骤(4)冷却液过滤澄清选择采用离心沉降结合布氏漏斗吸滤或者微孔膜 过滤,优选离心机结合微孔滤膜;所述微孔滤膜的孔径为10 2微米,优选2微米。5所述步骤( 澄清液浓缩选用真空浓缩或反渗透浓缩结合真空浓缩,优选反渗透 结合真空浓缩;所述反渗透浓缩温度为32 38°C,压力为9 llMPa,优选为35°C,压力 9MPa,真空浓缩温度为35 60°C,优选50°C ;真空度为0. 09 0. 095MPa,优选0. 095MPa ; 浓缩至无液体蒸出为止。所述步骤(6)浓缩液干燥方法为将浓缩液取出进行冷冻干燥或浓缩液在原位继 续进一步加热真空干燥,优选加热真空干燥;所述加热真空干燥温度为85 90°C干燥采用 真空干燥或冷冻干燥,优选真空干燥;所述加热真空干燥温度为85 90°C,优选85°C,保持 真空度为0. 09 0. 095MPa,优选0. 095MPa ;干燥时间控制在3 4小时,优选4小时。本发明方法得到的银杏叶提取物经HPLC检测,含有6-羟基犬尿喹啉酸(6-HKA) 的含量为3% 4. 5%。本发明为进一步开发银杏叶的新用途提供基础,有较大的应用价值。
图1实施例1银杏叶提取物的HPLC分析图2实施例2银杏叶提取物的HPLC分析图3实施例3银杏叶提取物的HPLC分析
本发明公开一种含6-羟基犬尿喹啉酸6-hydroxykynurenic acid(6-HKA)的银杏叶提取物,其与银杏叶中的白果内酯有协同作用,所述提取物中6-HKA含量在3~4.5%。本发明提供了含6-HKA的银杏叶提取物的制备方法,采用混合溶剂提取,经过浓缩、水沉、过滤、干燥等步骤得到提取物。本发明为进一步开发银杏叶的新用途提供基础,有较大的应用价值。
含6-羟基犬尿喹啉酸的银杏叶提取物制作方法
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