具有烟碱并添加单萜酮的经皮治疗系统制作方法

斯蒂芬·布雷克特

2002年4月17日

2000年3月21日

1999年3月26日

罗曼治疗系统股份公司

A61F13/02GK1345213SQ00805525

单萜 经皮 烟碱 添加 治疗 具有

1.一种经皮治疗系统，具有一个背层、至少一个含有尼古丁层或矿物区域，其可具有压敏的粘着性质，以及一个可移除的保护层，其特征在于，含有至少一种萃自薄荷物种中的精油，或至少一种包含于这些精油类中的单萜酮2.根据权利要求1的经皮治疗系统，其特征在于，该单萜酮是选自香芹酮、二氢基香芹酮、薄荷酮、异长叶薄荷酮、异薄荷酮、新薄荷酮、新异薄荷酮、或洋薄荷酮中之一3.根据权利要求2的经皮治疗系统，其特征在于，该单萜酮是以纯的对映异构体或其混合物而使用4.根据权利要求1的经皮治疗系统，其特征在于，该精油是留兰香油(Oleum Menthae crispae)5.根据权利要求之一或以上的经皮治疗系统，其特征在于，在含烟碱的基质中的单萜酮(类)的含量为0.1至5.0％重量，优选为0.5至2％重量6.用来掩盖由烟碱含量所引起的经皮治疗系统的令人不悦气味的方法，其特征在于，添加至少一种气味改进物质至含有烟碱的经皮治疗系统中，该物质是一种萃自薄荷物种中的精油、或包含于萃自薄荷物种中的精油中的一种单萜酮7.根据权利要求6的方法，其特征在于，该精油是洋薄荷油(OleumMenthae crispae)8.根据权利要求6的方法，其特征在于，该单萜酮是得自香芹酮、二氢基香芹酮、薄荷酮、异长叶薄荷酮、异薄荷酮、新薄荷酮、新异薄荷酮、或洋薄荷酮中之一9.根据权利要求8的方法，其特征在于将该单萜酮(类)添加到含有烟碱的基质中，优选的浓度为0.1至5.0％重量，特别优选的浓度为0.5至2％重量10.一种萃自薄荷物种中的精油及或包含于萃自薄荷物种中的精油中的一种单萜酮的用途，其是用以掩盖经皮治疗系统的令人不悦的气味，该气味由该经皮治疗系统中的烟碱含量所引起11.根据权利要求10的用途，其特征在于，该单萜酮是得自香芹酮、二氢基香芹酮、薄荷酮、异长叶薄荷酮、异薄荷酮、新薄荷酮、新异薄荷酮、或洋薄荷酮中之一12.根据权利要求11的用途，其特征在于，将该单萜酮(类)添加到含有烟碱的基质中，优选的浓度为0.1至5.0％重量，特别优选的浓度为0.5至2％重量13.根据权利要求10的用途，其特征在于，该精油是洋薄荷油(OleumMenthae crispae)

本发明是关于添加气味改进物质至含有烟碱的经皮治疗系统(TTSs)中更具体地，它是关于包含此类添加物的含有烟碱的TTSs，以及用以掩盖这种TTSs的令人不愉快气味的方法，并且关于气味改进物质的用途，用以掩盖因烟碱含量所引起的这种TTSs的令人不愉快的气味在全世界，含有烟碱的TTSs是广泛地被用于戒烟的治疗上然而，在市场上可获得的系统显示明显的烟碱气味，当从包装中取出该系统并在其使用时，特别会被察觉到在一般2至3年储藏期的过程中，由于部分分解，会发生这种气味明显加强，并且变成在主观上非常令人不愉快之类的气味WO95/08324 A1叙述至少两层的TTSs的制造方法，它是使用高挥发性的成分作为专有的溶剂这些TTSs可含有不同的活性剂，包括烟碱、以及特别是薄荷醇、或其他的挥发性萜衍生物作为皮肤渗透增进剂已叙述到在含烟碱的TTSs中的这些添加物，对气味方面没有特别的作用关于“挥发性的萜衍生物”，在单萜醇类以及单萜酮类之间并没有区别EP 0 356 382 A2揭示基于某些嵌段共聚物的TTSs，其中也可使用烟碱作为活性剂为了改进皮肤渗透性，提出了桉叶油素或桉树油类，特别强调以桉树脑为主要的组份；没有考虑薄荷油类的原料在包含烟碱的贴片的令人不愉快气味方面，同样地未被考虑美国专利US 5 599 554 A是关于经粘液或经皮使用的烟碱，其中所使用的组合物也可包含芳香的物质或香料所提及的有烟碱的特征气味是真的，但是其未被叙述为一种缺点芳香族化合物，例如薄荷醇或桉叶油素，被提及作为可选择的原料，但不是必要的薄荷油类或萜酮类没有指出那些添加物的功能可能其作为在口服施用中改进味道美国专利US 5 593 684 A叙述一种基于同时经粘液及经皮施用的烟碱的治疗的方法在此，含有萜的植物分泌物在口服片剂中被用作“醚性油类”，以掩盖烟碱的令人不悦的气味美国专利US 4 933 184是关于已改进的经皮传送活性物质的TTSs，特别是用于烟碱的，而薄荷醇被用做增强剂；没有提及存在于薄荷类的醚性油类的其他物质，例如单萜酮薄荷油被用作增强剂，作为薄荷醇的替代物，但是令人惊奇的是没有产生该效果对于其它的，这出版物只是关于活性物质渗透的改进，而不是涉及改进TTSs气味的方法因此，在含烟碱的TTSs的本发明目的，是根据权利要求1的介绍部分，通过添加适当的芳香物质，以中和这一特征性气味、或以更令人愉快的气味来掩盖之现在已发现的解决方法，是添加不同薄荷物种或其组份的精油类，特别是单萜酮类根据本发明，这些添加物可用来掩盖或改进包含烟碱的TTSs的令人不悦气味根据本发明的TTSs具有萃自薄荷物种的至少一种精油、或存在于这些精油类中的单萜酮的含量不同薄荷物种的精油类的组分，是以萜的代谢的产物为主，更精确的是以单萜类为主通常薄荷油的特征是其令人愉快的新鲜气味所用的油类的实例为洋薄荷(peppermint)油、留兰香油或欧洲胡薄荷(poleimin)油，每一种都是萃自不同的植物包含于这些油类的独特单萜类，可被分为单萜醇类及单萜酮类一般，单萜醇类为薄荷醇、异薄荷醇、新薄荷醇、新异薄荷醇、及异长叶薄荷醇一般的单萜酮类为薄荷酮、异薄荷酮、香芹酮、胡椒酮、长叶薄荷酮及异长叶薄荷酮实际上，所有的这些代表物都是以对映异构体存在，都有光学上左旋及右旋的两种形式作为这组的代表物检测的有洋薄荷(Oleum Menthae peperitae)、留兰香(Oleum Menthae crispae)及(日本)薄荷(Oleum Menthae arvensis)的精油类洋薄荷油且特别是薄荷油，是以单萜醇类为主，特别是薄荷醇相对地，留兰香油，包含上述所有的单萜酮类，特别是香芹酮(参照在1997年版的欧洲药典中的论文“Pfefferminzol”[洋薄荷油])；在1997年版的德国药典中的论文“Minzol”[薄荷油]；以及G.施耐德(Schneider)在1998处所著的第2版Pharmazeutische Biologie[医药生物学]，BI学术出版社[BIWissenschaftsverlag]343-345页)做为单一物质，(-)-薄荷醇以及(-)-薄荷酮分别被做为一般的单萜醇及一般的单萜酮来测试实施例为了检验这种添加物的效果，设计出简化气味测试的模式烟碱以7％重量浓度与miglyol 812混合Miglyol 812是一种饱和的三酸甘油酯，用作一种无气味的载体7％重量浓度的烟碱相对应于在TTSs中所使用活性物质浓度约5-10％重量对miglyol中的烟碱而言，造成与TTSs可比较的蒸气压以及因此类似强度的气味在这测试混合物中添加5个测试物质或测试混合物(-)-薄荷醇、(-)-薄荷酮、洋薄荷油(根据欧洲药典的品质)、留兰香油(根据Deutscher Arzneimittel Codex DAC[德国医药法典]的品质)以及薄荷油(根据德国药典的品质)在每一个情况下所添加的量是0.5、1.0以及2.0％重量的份量产生了15个测试样品另外，有一个样品的制备是没有气味改进添加物的这16个样品以6个人员来评估气味，各别添加物的种类以及量对该人员不是已知的评估的标准及等级数包含1.烟碱气味感觉不到(4)；微弱(3)；中等(2)；明显(1)2.整体的印象令人不悦(1)；中等(2)；令人愉快(3)；有香味(4)在将每一个样品及人员的两个数值相加之前，整体印象的评估是乘以因数2，用来更强调针对烟碱的气味较高的数值代表较良好的评估所用的等级数字用来形成平均值理论的最小值是3.0，且理论最大值是12.0结果显示于表1中 没有添加物的产品产生的值为4.0结果的图示列于