作为具有激酶抑制剂活性的取代的吲唑衍生物的制作方法[0001]本申请是同名发明名称的中国专利申请第200880025455.1号的分案申请，原案国际申请号为PCT/EP2008/058861，国际申请日为2008年7月8日。[0003]蛋白激酶(PK)的功能失常是许多疾病的标志。与人类癌症有关的致癌基因和原癌基因有一大部分编码PK。增强的PK活性还与许多非恶性病有关，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神经纤维瘤病、银屑病、与动脉粥样硬化有关的血管平滑细胞增殖、肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎和手术后的狭窄和再狭窄。[0004]PK还与炎症性状况以及病毒和寄生虫的增殖有关。PK可能还在神经变性疾病的发病机理和发展中起到重要作用。[0005]关于PK故障或失调的一般参考文献,参见例如Current Opinion in ChemicalBiologyl999,3,459-465。[0006]一组PK是一组具有内在蛋白酪氨酸激酶活性(RPTK)的膜受体。在结合生长因子时，RPTK变活化并且使其自身和一系列细胞质中的底物磷酸化。通过这一机理，它们可以转导用于增殖、分化或其它生物学改变的细胞内信号传导。RTPK的结构异常、超表达和活化通常在人肿瘤中观察到，从而提示导致细胞增殖的信号转导的组成型灼热(constitutiveignition)可以导致恶性肿瘤转化。间变性淋巴瘤酶(ALK)是属于RTK的胰岛素受体亚家族的酪氨酸激酶受体:所述ALK基因位于染色体2上并且主要在神经元细胞，尤其是在发育过程中的神经元细胞上表达。ALK基因涉及一大组间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)中与染色体5上的核磷蛋白(NPM)基因平衡的染色体易位。在ALK+ALCL中，由于易位，NPM遍在启动子驱动融合蛋白的异位表达，其中NPM部分二聚化且ALK激酶结构域进行自磷酸化并且变成组成型活性的。[0007]来自文献的许多数据证明了 NPM-ALK融合蛋白具有强的致癌潜力并且其异位表达是细胞转化的原因。此外，人NPM-ALK在小鼠T细胞淋巴细胞中的组成型表达足以用于在转基因动物中在短的潜伏期后发展为淋巴瘤形成。[0008]ALCL是一类确定的疾病，其特征在于，细胞分化抗原⑶30 (K1-1)的表面表达，并且是2%的成年人和13%的儿科非霍奇金氏淋巴瘤的原因，主要影响年轻的男性患者。ALK+ALCL占所有ALCL的70%，并且是伴有系统信号的侵蚀性疾病，并且是常见的结节外发病(extranodal involvment)(骨髓、皮肤、骨、软组织)。 [0009]发现大约15-20%的表达ALK的ALCL带有一个不同的染色体易位，涉及ALK的细胞质部分，具有不同的N-末端部分，所有这些引起ALK激酶结构域的组成型激活。[0010]此外，发现从外胚层来源的实体瘤(如黑素瘤、乳腺瘤、以及神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、尤因肉瘤、视网膜母细胞瘤)建立的细胞系表达ALK受体。
[0011]总之，干扰ALK信号转导可能代表了用于在ALCL和可能的其它适应症中阻断肿瘤细胞增殖的特异性的和有效的方法。
[0012]胰岛素样生长因子I型受体(IGF-1R，IGF1R)也是RTK的胰岛素受体亚家族的成员。
[0013]存在几个系列的证据提示IGF-1R信号传导可以促成肿瘤发生并且干扰IGF-1R功能代表了对癌症的有效治疗选择。就IGF和IGF-1R信号传导的综述、生理功能、以及支持该系统在上文概述的人癌症和其它病理学中的关联的证据的详细描述而言，读者可以参考关于这个主题的许多综述和其中包含的参考文献，例如Baserga R.等，Biochim BiophysActa vol.1332，F105-F126 页，1997 ；Khandwala H.M.等，Endocr Rev vol.21，215-44 页，2000 ；Le Roith D.等，Endocr Rev vol.22，页53-74，2001 ；Valentinis B.等,Mol Patholvol.54,133-7 页，2001 ；ffang Y.等，Curr Cancer Drug Targets vol.2,191-207 页，2002 ;Laron, Z.J Clin Endocrinol Metab vol.89,1031-1044 页，2004 ;Hofmann F 等，DrugDiscov Today vol.10，1041-7 页,2005。


[0014]在Aventis Pharma SA 名下的 W02006003276，W02004022544 和 W02003078403 中
披露了用于治疗神经变性疾病、脑血管意外、肥胖、心血管疾病和癌症的3-氨基和3-酰基氨基吲唑衍生物。
[0015]在SmithKline Beecham P.L.C.名下的 W02003051847 中披露了用于治疗糖尿病、神经变性疾病，例如阿尔茨海默病和帕金森病的吲唑基酰胺衍生物。
[0016]在Merck GMBH名下的W02008003396中披露了用于治疗肿瘤疾病、病毒病、移植中的免疫抑制、囊性纤维化和与血管发生相关的疾病的吲唑衍生物。
[0017]尽管有了这些研发，但是仍然存在对治疗这类疾病的更有效活性剂的需求。
[0018]我们目前已经发现一系列吲唑类化合物是有效的蛋白激酶抑制剂且由此用于抗癌疗法。
[0019]因此，本发明的第一个方面在于提供由式⑴表示的取代的吲唑化合物，
[0020]