专利名称：一种盐酸曲美他嗪缓释片及其制备方法曲美他嗪(Trimetazidine)化学名称为I-(2, 3,4_三甲氧基节基)哌嗪,是第一个3-酮酰基辅酶A硫解酶抑制剂(3-KAT)，它能抑制脂肪酸(FFA)氧化，刺激葡萄糖氧化，并在一定程度上对抗心肌缺血细胞具有保护作用。近年来盐酸曲美他嗪被广泛应用于心绞痛发作的预防性治疗和眩晕耳鸣的辅助性对症治疗。曲美他嗪口服后吸收迅速，半衰期相对较短[t1/2 = (6.0±1.4)h]，曲美他嗪浓度可在24h内稳定，且在给药期间(15d)浓度可维持相对不变。单次口服曲美他嗪20mg， I.8h达到血浆浓度峰值，血浆浓度峰值为53. 6 u g/L，浓度时间曲线下面积可达508. 9 u g/(h*L)0每次口服曲美他嗪20mg，每日2次，连服15d后，血浆浓度峰值可达到84.8iig/L，浓度时间曲线下面积可达831. 4 y g/(h L)。曲美他嗪生物利用度高，可达88. 7%，蛋白结合率约为16%，血浆分布容积为318. 6L，清除半衰期为6h，80%药物从肾脏排泄(其中62%为原形)，总清除率为37. 45L/h。曲美他嗪不影响心脏的血流动力学，犬的动物实验表明静脉注射0. 25-1. Omg曲美他嗪对心率、血压、心排血量及左室压力均无明显影响。目前国外上市盐酸曲美他嗪缓释片，商品名Vastarel MR，口服5小时后达到最大浓度，血药浓度不低于75%的时间超过24小时，60小时达到稳态。普通片剂每日单次服用剂量为20mg，每天需服用3次，制备成缓释片剂可以减少服用次数，提高患者顺应性。盐酸曲美他嗪在水中极易溶解，其溶解度大于1000mg/ml，因此控制高溶解度药物的突释是本发明的关键。所谓突释，就是指缓、控释制剂在释放初期出现的药物大剂量释放现象。专利EP1108424A1描述了一种能够长时间释放曲美他嗪的基质片，其特征在于基质片不含有疏水性成分并且所述长时间释放是通过羟丙甲基纤维素实现。羟丙甲基纤维素是最常用的缓释骨架材料，药物的释放受到羟丙甲基纤维素型号的影响。根据其实施例中的F3，F6和F7处方制备片剂，发现不同型号的HPMC对其释放有影响，KlOOM释放速度最慢。由于使用了磷酸氢钙二水合物作为稀释剂，导致PH较低的情况下，药物释放速度显著加快，因此药物进入胃后，可能会受胃酸影响而加快药物释放。专利CN1124140A描述了使用乙基纤维素或聚甲基丙烯酸聚合物的膜控型缓释制齐U。虽然该组合物释放时间长，但药物在16小时释放约75%，释放不完全。专利CN1994280A描述了采用离心造粒或挤出滚圆法制备盐酸曲美他嗪微丸，流化床包衣后达到缓释作用，这种制备工艺步骤繁琐，不利于工业化生产。专利W02009066315A2描述了一种不含有纤维素或其衍生物的曲美他嗪或其盐的缓释组合物。该发明使用异丙醇的聚维酮溶液作为粘合剂，采用湿法制粒的方式压片。这种方式增加了片剂中有机溶剂的残留，既不环保又提高了成本，并且前期释放较快。
本发明针对现有技术的不足，提供了一种盐酸曲美他嗪缓释片及制备方法。所制得的盐酸曲美他嗪缓释片释放度不受原料粒度的影响，混合型缓释骨架材料能够控制盐酸曲美他嗪前期的突释，缓释片的体外释放不受PH环境影响，同时药物的服用次数由普通片的3次降低至2次，提高了患者服药的顺应性，而且采用直接压片或水性溶剂湿法制粒压片的工艺制备缓释片，步骤简洁，可工业化生产。本发明的盐酸曲美他嗪缓释片，使用Kollidon SR与乙基纤维素混合物作为缓释 骨架材料。其中，Kollidon SR是指聚醋酸乙烯酯和聚维酮的混合物,购买自德国巴斯夫公司。本发明的盐酸曲美他嗪缓释片，还含有填充剂或润滑剂或其他辅料或其混合物。具体的，本发明的盐酸曲美他嗪缓释片，以重量百分比计，各组分占片剂总重量如下15-25%盐酸曲美他嗪、45-55% Kollidon SR与乙基纤维素混合物、25-35%填充剂、0-2%润滑剂及0-1%其他辅料。所述的盐酸曲美他嗪在缓释片中的比例为片剂总重量的17-21%。在药片重量一定的情况下，处方中药物所占的比例增大，缓释骨架材料的比例就相对减少，这样就无法通过缓释骨架材料控制药物的释放；反之，药物所占比例过小时，缓释骨架材料比例增加，可能造成药物释放不完全，达不到有效的治疗浓度。经过试验筛选确定盐酸曲美他嗪在缓释片中的比例为片剂总重量的17-21%。所述的缓释骨架材料Kollidon SR与乙基纤维素混合物占片剂总重量的48-53%，更优选50%，之所以确定这样的用量范围是因为缓释骨架材料用量过大会导致药物不能完全释放或药物释放时间过长，患者服用后就达不到治疗的效果，而缓释骨架材料用量过小将导致药物达不到缓释作用或在释放初期出现的药物大剂量释放现象，释放严重，患者服用后可能导致服药量过大，会出现严重的不良反应或中毒现象。经过处方筛选后确定Kollidon SR与乙基纤维素的重量比为1_10 1，优选4 I。如果比值过大，即Kollidon SR的量大而乙基纤维素量少，无法控制药物的前期突释；如果比值过小，即Kollidon SR的量少而乙基纤维素的量大，由于乙基纤维素粘度较大，使用量大则药物释放不出来，就达不到治疗效果。所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉或磷酸氢钙二水合物中的一种或几种，优选微晶纤维素，根据处方筛选结果以及缓释骨架材料的用量确定所述填充剂在缓释片中的比例为片剂总重量的28-33%，更优选32%。所述的填充剂选自微晶纤维素，具有流行性好，与水溶性填充剂相比能够减缓药物释放速度，同时也不会受PH环境的影响。特别优选不具有崩解作用型号的微晶纤维素，如微晶纤维素PHlOl。所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、胶态二氧化硅或微粉硅胶中的一种或几种，优选硬脂酸镁。参考《药用辅料手册》以及处方筛选的结果确定所述的润滑剂在缓释片中的比例为片剂总重量的0. 5%，润滑剂用量过大则片剂溶出迟缓，过小则压制过程容易发生粘冲。所述的其他辅料选自润湿剂或粘合剂。所述的润湿剂选自纯化水。所述的粘合剂选自聚维酮水溶液、羟丙甲基纤维素水溶液、羟丙基纤维素水溶液或羧甲基纤维素钠水溶液中的一种。本发明提供的盐酸曲美他嗪缓释片，采用Kollidon SR与乙基纤维素混合物作为缓释骨架材料，药物第I小时的释放度小于40%，第5小时释放度大于80%，既能良好的控制药物前期突释，又能保证后期药物的释放度。药物释放不受原料粒度、PH值的影响，而单一的乙基纤维素作为缓释骨架材料的盐酸曲美他嗪缓释片，其药物释放缓慢，达不到有效治疗浓度；单一的Kollidon SR作为缓释骨架材料的盐酸曲美他嗪缓释片，其药物释放与Vastarel MR基本相似，前期释放较快。 由于单用某一种缓释骨架材料存在着上述的弊端，所以采用两种材料结合，从作用机制上讲，两种材料均为水不溶性缓释骨架材料，乙基纤维素缓释作用更强，但是单用乙基纤维素就会导致药物释放缓慢，无法达到治疗作用，在Kollidon SR中添加适量的乙基纤维素可以改善其前期释放快的现象。本发明所述的盐酸曲美他嗪缓释片可以采用直接压片，也可采用水性溶剂湿法制粒压片制备，优选直接压片法制备。具体地，直接压片法制备盐酸曲美他嗪缓释片，包括如下步骤(I)将盐酸曲美他嗪与填充剂混合；(2)将上述得到的混粉与Kollidon SR和乙基纤维素混合均匀；(3)将润滑剂加入到上述的混粉中混合；(4)将上述得到的混粉直接压片。或者，水性溶剂湿法制粒压片法制备盐酸曲美他嗪缓释片，包括如下步骤(I)将盐酸曲美他嗪与填充剂以及乙基纤维素混合均匀；(2)用润湿剂或粘合剂将上述得到的混粉湿法制粒；(3)将上述得到的颗粒与Kollidon SR、润滑剂混匀，压片。其中,在压片过程中应控制硬度不低于6kg/mm2,其中硬度低于6kg/mm2的盐酸曲美他嗪缓释片可导致Kollidon SR起不到缓释骨架的作用。根据需要，可以按常规方式进行非功能性包衣。本发明所述的盐酸曲美他嗪缓释片的制备方法，低碳节能，步骤简洁、环保节约、工艺稳定，可连续的进行批量生产，有利于工业化放大。综上所述，与现有技术相比，本发明中所述的盐酸曲美他嗪缓释片及其制备方法具有以下优点I.采用Kollidon SR与乙基纤维素混合物制备的缓释片释放度不受原料粒度的影响，混合型缓释骨架材料能够控制盐酸曲美他嗪前期的突释，缓释片的体外释放不受PH环境影响。2.药物的服用次数由普通片的3次降低至2次，提高了患者服药的顺应性。3.盐酸曲美他嗪缓释片采用直接压片或者水性溶剂湿法制粒压片方法制备，不仅低碳节能，步骤简洁、而且避免了片剂中有机溶剂的残留，既环保又节约成本。该制备工艺稳定，可连续的进行批量生产，有利于工业化放大。说明书附图图I为实施例1、4与试验例1、2及Vastarel MR的释放曲线比较图。图2为实施例3分别在pH为I. 2的盐酸缓冲液和水介质下的释放曲线图。
实施例中所得到的盐酸曲美他嗪缓释片用以下仪器测定释放度。仪器RC806溶出仪。实施例I盐酸曲美他嗪缓释片处方组成为
原辅料g/100片
盐酸曲美他曝3 5
Kollidon SRTA)
乙基纤维素L75
微晶纤维素PHlOl 5. 1625 硬脂酸镁0. 0875制备方法将处方量的盐酸曲美他嗪与微晶纤维素PHlOl混合后，再与KollidonSR和乙基纤维素混合均匀，加入硬脂酸镁混合后压片，测得硬度为9-10kg/mm2，释放度如表5和图I所示。对实施例I得到的盐酸曲美他嗪缓释片的稳定性进行研究，考察了在(40±2) °C、相对湿度(75 ± 5) %的条件下，0天，I、2、3和6个月的稳定性，实验证明使用Ko 11 i don SR和乙基纤维素的混合物制备的缓释片6个月内有关物质基本无变化，结果见表I。表I实施例I处方稳定性考察


本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种盐酸曲美他嗪缓释片及其制备方法。盐酸曲美他嗪缓释片使用聚醋酸乙烯酯和聚维酮混合物与乙基纤维素的混合物作为缓释骨架材料，还含有填充剂、润滑剂和其他辅料。所得的盐酸曲美他嗪缓释片释放度不受原料粒度的影响，混合型缓释骨架材料能够控制盐酸曲美他嗪前期的突释，缓释片的体外释放不受pH环境影响，同时药物的服用次数由普通片的3次降低至2次，提高了患者服药的顺应性。盐酸曲美他嗪缓释片的制备方法可采用直接压片，也可采用水性溶剂湿法制粒压片，制备工艺简单，可连续稳定的批量生产。