专利名称：治疗丙型肝炎的化合物的制作方法丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人类病原体，其在世界范围内感染约一亿七千万人一大致是I型人类免疫缺陷病毒感染数量的5倍。这些HCV感染个体中相当大的部分发展成严重的进行性肝脏疾病，包括肝硬化和肝细胞癌(Lauer，G. M. ；ffalker, B. D. N. Engl.J. Med. 2001,345,41-52)。HCV是正链RNA病毒。基于对所推断氨基酸序列进行的比较和5’-非翻译区的广泛类似性，已经将HCV归类为黄病毒科(Flaviviridae family)中独立的属。黄病毒科的 所有成员都具有被膜的病毒体(enveloped virion)，其含有的正链RNA基因组通过翻译单一的连续的开放可读框而编码所有已知的病毒专属性蛋白质。在整个HCV基因组的核苷酸序列和所编码的氨基酸序列中发现了相当程度的异质性。已经表征了至少6种主要的基因型，且在世界范围内已经描述了多于50种的亚型。HCV的主要基因型在世界范围内的分布不同，尽管进行了基因型对发病和治疗的可能影响的许多研究，然而HCV的遗传异质性的临床显著性仍然是难以确定的。单链HCV RNA基因组的长度为约9500个核苷酸，且具有单一的开放可读框(ORF)，其编码由约3000个氨基酸组成的单一的大的多聚蛋白。在被感染的细胞中，这种多聚蛋白在多个位点被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，从而产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受到两种病毒蛋白酶的影响。认为第一种病毒蛋白酶为金属蛋白酶且在NS2-NS3接合处进行裂解；第二种病毒蛋白酶是包含在NS3(本申请也称为NS3蛋白酶)的N-末端区域内的丝氨酸蛋白酶，且介导NS3下游的所有随后裂解，既在NS3-NS4A裂解位点以顺式进行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点以反式进行裂解。NS4A蛋白似乎具有多种功能，其充当NS3蛋白酶的辅因子，且有助于NS3及其它病毒复制酶组分的膜定位。NS3蛋白与NS4A形成复合物似乎是加工事件所必须的，提高了在所有位点的蛋白水解效率。NS3蛋白还显示出三磷酸核苷酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B (本申请也称为HCV聚合酶)是RNA依赖性的RNA聚合酶,其牵涉在HCV的复制中。HCV NS5B蛋白描述于“Structural Analysis of theHepatitis C Virus RNAPolymerase in Complex with Ribonucleotides(Bressanelli ；S. et al. , Journal ofVirology 2002，3482-3492 ;和 Defrancesco and Rice, Clinics inLiver Disease2003, 7, 211-242 中。目前，最有效的HCV疗法使用α-干扰素和利巴韦林的组合，其在40%的患者中产生持续的效果(Poynard，T. et al. Lancet 1998,352,1426-1432)。最新的临床结果证明，作为单一疗法，PEG化的α-干扰素优于未修饰的α -干扰素(Zeuzem, S. et al. N. Engl.J. Med. 2000,343,1666-1672)。然而，即使就涉及PEG化α -干扰素和利巴韦林组合的实验性治疗方案而言，相当多的患者也没有出现病毒载量的持续减少。因此，就开发用于治疗HCV感染的有效化合物而言，存在明显和重要的需要。HCV-796 ( 一种HCV NS5B抑制剂)显示出在患者中降低HCV RNA水平的能力。当用所述化合物作为单一药物进行治疗时，病毒RNA水平在服药期间短暂降低，然后反弹，但当与形式为干扰素和利巴韦林的护理标准品组合时，所述水平较大幅下降。该化合物的开发由于在长期组合给药方案中观察到肝脏毒性而中止。美国专利7，265，152及相应的PCT专利申请W02004/041201A2描述了 HCV-796类的化合物。本发明提供技术优点，例如所述化合物是新颖的且可有效对抗丙型肝炎。另外，所述化合物例如在以下一个或多个方面提供针对药物用途的优点其作用机制、结合、抑制效力、靶标选择性、溶解度、安全性或生物利用度
本发明的一方面为式I的化合物或者其药用盐R2 R20 R3R1 R21TR1为R5R6N ;烧氧基；(烧氧基擬基氣基)烧氧基；(烧基苯基)烧氧基；(竣基)烯基；(烷氧基羰基)烯基；(苄基氧基羰基)烯基；((N- 二甲基苄基)氨基羰基)烯基；或者苯基，其中所述苯基取代有1-2个选自下述的取代基卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(羧基)烷基、烷氧基、羟基烷基氧基、烷氧基烷基氧基、苄基氧基、四氢吡喃基氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、(羧基)烯基、(烷氧基羰基)烯基、烷基氣甲酸基、烧氧基氣甲酸基、烧基氣基硫酸基(sulfamido)、(烧基氣基硫酸基)烧基、Ar5、SO2NR15R16和CONR7R8 ;且其中所述苯基也取代有0_2个选自下述的取代基卤素；硝基；烧基；环烧基；齒代烧基；氣基烧基；轻基烧基；烧氧基烧基；轻基；烧氧基；0R17 ;环烧氧基；氣基；烧基氣基；~■烧基氣基；烧基氣甲酸基；烧氧基氣甲酸基；烧氧基烧基氣甲酸基；取代有0-2个烷基取代基的呋喃基、噻吩基或者吡唑基；取代有0-2个卤素、氰基、烷基、羟基、烷氧基、氨基或者烷基氨基羰基取代基的吡啶基；嘧啶基；嘧啶二酮基；氨基嘧啶基；吲哚基；异喧琳基；或者取代有0_2个选自下述的取代基的苯基齒素、烧基、氛基烧基、轻基烧基、烧氧基烧基、轻基、烧氧基、氣基、竣基、烧氧基擬基、氣基擬基、烧基氣基擬基、_■烧基氣基羰基、烷基氨甲酰基、羧基烯基和苯基；R2为氢、卤素、硝基、氨基、苯基或者R5R6N ；R3为氛基、烧氧基擬基、(环烧基)氧基擬基、(烧基横酸基)氣基擬基、C0NRnR12、(Rn) (R12)NC0NH、三唑基、噻唑基或者四唑基；R4为取代有0-2个卤素取代基的苯基；R5为氣、烧基或者烧基横酸基；R6为氣、烧基、轻基烧基、烧氧基烧基或者烧基横酸基；R7为氧、焼基、稀基、块基、氛基焼基、齒代焼基、轻基焼基、一轻基焼基、焼氧基焼基、氧代焼基、M基焼基、(焼基M基)焼基、(一焼基M基)焼基、(环焼基)焼基、环焼基、(焼基)环焼基、(轻基焼基)环焼基、(四氢i咲喃基)焼基、(四氢^比喃基)焼基、(駿基)焼基、(焼氧基擬基)焼基、(稀基氧基擬基)焼基、(焼氧基擬基)轻基焼基、(CONR13R14)烷基、(CONR13R14)(羟基烷基)烷基、(CONR13R14)环烷基、(烷基羰基)氨基烷基、(苯基)烷 |^9 |^10RlO^>10
基、(吡啶基)烷基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、Ai^Ar3NXfs19, *>CAr1或者
* R 、 * Ar、 *R8为氣、烧基、轻基烧基或者烧氧基烧基；或者R7R8N —起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氢吲哚 基或者异喷噪基，且取代有0_2个选自下述的取代基烧基、轻基烧基、烧氧基烧基、轻基、烧氧基、竣基、烧氧基擬基、~■烧基氣甲酸基、烧基擬基氣基、烧氧基擬基氣基、批唳基和苯基，其中所述苯基取代有0-2个齒素或者烷基取代基；或者R7R8N —起形成、(奎宁环基)氨基、(奎宁环基)(烷基)氨基、
(甲基吡咯烷基)(烷基)氨基、((咪唑基)烷基)(羟基烷基)氨基、(烷基噻唑基)氨基、((氨甲酰基)环戊基)氨基、((卤代苯基)环戊基)氨基、3H-螺(异苯并呋喃基)哌啶
O2 I H
基、(羟基茚满基)氨基或者V、*R9为氣、烧基、轻基烧基或者烧氧基烧基；R10为氢、烷基、羟基烷基或者烷氧基烷基；或者R9和Rki —起形成亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或者亚己基；R11为氣、烧基或者环烧基；R12为氣、烧基或者环烧基；或者R11和R12与它们连接的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或者吗啉基；R13为氣、烧基、氛基烧基、齒代烧基、稀基、块基或者唾卩坐基；R14为氢或者烧基；R15为氣、烧基、轻基烧基、环烧基或者节基；R16为氢或者烧基；或者R15和R16与它们连接的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或者吗啉基；R17为齒代烧基、氛基烧基、(环烧基)烧基、轻基烧基、烧氧基烧基、氣基烧基、(R18)烷基、(Ar4)烷基、炔基或者氨基环烷基；R18为C0NH2、H2NC0NH、二苄基氨基、邻苯二甲酰亚氨基(phthalimido)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基，其中所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或者吗啉基取代有0-3个烷基或者烷氧基羰基取代基；
R19为氛基、轻基烧基、吗琳基烧基、竣基、烧氧基擬基、环烧基氣横酸基(sulfoxamido),((烷基)吡唑基)氨基、((烷基)异噁唑基)氨基、(噻二唑基)氨基、(三嗪基)氨基或者炔基氨基羰基；R20为氢、卤素、烧基或者烧氧基；R21为氧、齒素、烧基或者烧氧基；Ar1为苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基(ο xad i ath i az ο I y I)、三唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基或者苯并噻唑基，且取代有0-2个选自下述的取代基卤素、烷基、环烷基、卤代烷
基、烧氧基烧基、轻基、烧氧基、氣基、烧基氣基、_■烧基氣基、氣基擬基、批唳基、苯基、齒代苯基、烷基苯基和烷氧基苯基；Ar2为苯基、联苯或者吡啶基，且取代有0-2个选自下述的取代基卤素、烷基、氰
基、羟基、烷氧基和羧基；Ar3为吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基(oxathiadiazolyl)、嘧啶基或者吡嗪基，且取代有0_2个选自下述的取代基羟基、烷基、羟基烷基和CONR13R14 ；Ar4为呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吲哚基或者苯基，且取代有0-2个选自下述的取代基卤素、烷基、齒代烧基、轻基和烧氧基；且Ar5为吡唑基(pyrrozolyl)、咪唑基或者噁二唑基，且取代有0_2个选自下述的取代基烷基、羧基、烷氧基羰基、苄基和苯基。本发明的另一方面为式I的化合物，其中R2°和R21为氢。本发明的另一方面为式I的化合物或者其药用盐，其中R1为R5R6N ;(羧基)烯基；(烷氧基羰基)烯基；(苄基氧基羰基)烯基；或者苯基，其中所述苯基取代有1-2个选自下述的取代基氰基、烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基氧基、烷氧基烷基氧基、齒代烷基、苄基氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、(竣基)稀基、(烧氧基擬基)稀基、烧基氣甲酸基、烧氧基氣甲酸基、烧基氣基硫酸基、(烷基氨基硫酰基)烷基、四氢吡喃基氧基、Ar5、SO2NR15R16和CONR7R8 ;且其中所述苯基也取代有0_1个选自下述的取代基齒素；烧基；轻基烧基；烧氧基烧基；轻基；烧氧基；0R17 ;环烧氧基；氣基；烧基氣基；~■烧基氣基；烧基氣甲酸基；烧氧基烧基氣甲酸基；咲喃基；口引噪基；异喹啉基；取代有0-2个齒素、烷基、羟基或者烷氧基取代基的吡啶基；取代有0-2个烷基取代基的批唑基；以及取代有0_2个选自下述的取代基的苯基齒素、烧基、氛基烧基、轻基烷基、烷氧基烷基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨甲酰基、羧基烯基或者苯基取代基；R2为氢、硝基或者R5R6N;R3为氛基、烧氧基擬基、(环烧基)氧基擬基、(烧基横酸基)氣基擬基、C0NRnR12、(Rn) (R12)NC0NH、三唑基、噻唑基或者四唑基；R4为取代有0-2个卤素取代基的苯基；R5为氣、烧基或者烧基横酸基；R6为氣、烧基、轻基烧基、烧氧基烧基或者烧基横酸基；
R7为氧、焼基、稀基、块基、氛基焼基、齒代焼基、轻基焼基、焼氧基焼基、氧代焼基、M基焼基、(焼基M基)焼基、(一焼基M基)焼基、(环焼基)焼基、环焼基、(焼基)环焼基、(轻基焼基)环焼基、(四氢i咲喃基)焼基、(四氢^比喃基)焼基、(駿基)焼基、(焼氧基羰基)烷基、(烷氧基羰基)羟基烷基、(CONR13R14)烷基、(烷基羰基)氨基烷基、(苯基)
烷基、(吡啶基)烷基、烷基磺酰基、苯基磺酰基

本发明提供式I的化合物包括其盐以及使用所述化合物的组合物和方法。所述化合物具有对抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性且可用于治疗感染HCV的患者。