专利名称：包含咪达唑仑与神经保护剂的复方药物组合物的制作方法咪达唑仑是一种中枢神经系统抑制药，具有抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、抗癫痫、中枢性肌肉松弛等作用。临床上主要用于小儿的热性惊厥、癫痫、失眠症、焦虑症的治疗以及内窥镜检查的术前给药。众所周知，惊厥、癫痫等疾病反复发作的过程中会对脑神经功能产生不利的影响， 甚至损害正常的脑神经功能。现有的对癫痫急救的药物，例如咪达唑仓，有多种剂型，如口服膜齐IJ、栓齐IJ、注射剂等，但是效果都不尽人意。注射剂需要专业的医疗人员进行注射不能达到癫痫发作及时给药的目的，使用不方便。口服膜剂由于在大多数癫痫发作时会出现意识障碍、牙关紧闭、更有甚者会出现口吐白沫等症状，影响给药速度与使用效果，栓剂使用不方便。另外现在对癫痫的治疗过程大都是首先通过急救使病人脱离癫痫发作状态，然后再对脑神经采取保护措施，如果不及时对患者的大脑神经进行保护癫痫反复发作患者会出现脑神经功能受损症状。因此，本领域需要有既可以有效地治疗中枢神经系统疾病例如可以具有抗焦虑、 镇静催眠、抗惊厥、抗癫痫、中枢性肌肉松弛等作用，又可以对脑神经功能产生保护作用的药物。特别是需要既可快速产生抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、抗癫痫、中枢性肌肉松弛等作用又可同时对脑神经功能产生保护作用的药物。
本发明的目的是提供一种既可以发挥咪达唑仑药效，又可以对脑神经功能产生保护作用的药物；特别是提供既可快速发挥咪达唑仑药效，又可同时对脑神经功能产生保护作用的药物。本发明人惊奇地发现，使咪达唑仑与神经保护剂组合，以用于同时给药，可以在发挥咪达唑仑抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、抗癫痫、中枢性肌肉松弛等药效的同时，及时保护患者脑神经功能。本发明基于上述发现而得以完成。为此，在本发明的第一方面，提供了一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的咪达唑仑或其药学可接受的盐和神经保护剂，以及任选的药学可接受的载体。根据本发明第一方面任一项的药物组合物，其中所述神经保护剂选自维生素B12 及其类似物、依达拉奉、神经节苷酯、神经生长因子、噻加宾、托吡酯、拉莫三嗪、非氨酯、灵芝孢子粉。在一个实施方案中，其中所述神经保护剂选自维生素B12及其类似物。在一个实施方案中，其中所述神经保护剂是依达拉奉。根据本发明第一方面任一项的药物组合物，其中包含100重量份的咪达唑仑或其药学可接受的盐、和5 100重量份的神经保护剂。在一个实施方案中，其中所述神经保护剂是维生素B12 (本发明中也称为VBU)。在一个实施方案中，其中包含100重量份的咪达唑仑或其药学可接受的盐、和5 100重量份的维生素B12。在一个实施方案中，其中包含 100重量份的咪达唑仑或其药学可接受的盐、和10 50重量份的依达拉奉。在一个实施方案中，其中包含100重量份的咪达唑仑或其药学可接受的盐、和15 35重量份的神经节苷酯。在一个实施方案中，其中所述咪达唑仑药学可接受的盐选自盐酸咪达唑仑、马来酸咪达唑仑或乳酸咪达唑仑。根据本发明第一方面任一项的药物组合物，其为鼻用液体制剂。在一个实施方案中，所述药物组合物为滴鼻或喷鼻用的液体制剂。根据本发明第一方面任一项的药物组合物，其中包含咪达唑仑或其药学可接受的盐、神经保护剂、PH调节剂、和增溶剂。在一个实施方案中，所述增溶剂选自丙二醇、甘油、聚乙二醇、聚维酮或其组合。在一个实施方案中，所述液体制剂的PH为3 7，例如为3. 5 5. 5，在本发明的一个具体实施方案中，为4。根据本发明第一方面任一项的药物组合物，其中包含咪达唑仑或其药学可接受的盐、神经保护剂、PH调节剂、增溶剂、和矫味剂。根据本发明第一方面任一项的药物组合物，其中包含2. 5-100mg/ml的咪达唑仑或其药学可接受的盐，例如包含10-50mg/ml的咪达唑仑或其药学可接受的盐，在本发明的一个实施方案中，包含30mg/ml的咪达唑仑或其药学可接受的盐。根据本发明第一方面任一项的药物组合物，其中包含2-20mg/ml的神经保护剂。 在一个实施方案中，所述神经保护剂是VB12。根据本发明第一方面任一项的药物组合物，其中包含2.5-100mg/ml、又例如为 10-50mg/ml的咪达唑仑或其药学可接受的盐，以及2_20mg/ml的VB12。在一个实施方案中， 所述液体制剂中包含4-15mg/ml的VB12。在一个实施方案中，所述液体制剂中包含6-lOmg/ ml 的 VB12。根据本发明第一方面任一项的药物组合物，其中包含2-20mg/ml的神经保护剂。 在一个实施方案中，所述神经保护剂是依达拉奉。根据本发明第一方面任一项的药物组合物，其中包含2.5-100mg/ml、又例如为 10-50mg/ml的咪达唑仑或其药学可接受的盐，以及2_20mg/ml的依达拉奉。在一个实施方案中，所述液体制剂中包含4-15mg/ml的依达拉奉。在一个实施方案中，所述液体制剂中包含4-10mg/ml的依达拉奉。根据本发明第一方面任一项的药物组合物，其为滴鼻或喷鼻用的液体制剂，并且其中包含咪达唑仑、VB12、pH调节剂、和丙二醇。根据本发明第一方面任一项的药物组合物，其为滴鼻或喷鼻用的液体制剂，并且其中包含咪达唑仑、依达拉奉、pH调节剂、和丙二醇。根据本发明第一方面任一项的药物组合物，其中包含咪达唑仑10_50mg，VB122-20mg,pH 调节剂0.2-lml，丙二醇0.2-lml。根据本发明第一方面任一项的药物组合物，其中包含咪达唑仑依达拉奉pH调节剂丙二醇10-50mg, 2-20mg, 0. 25-0. 75ml, 0. 25-0. 75ml ο根据本发明第一方面任一项的药物组合物，其为滴鼻或喷鼻用的液体制剂，并且其中所述PH调节剂的pH范围是1-5，例如为2-3。在本发明的实施方案中，所述pH调节剂的PH值为2。本发明第二方面提供了本发明第一方面任一项的药物组合物或者咪达唑仑或其药学可接受的盐与神经保护剂的组合在制备用作抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、抗癫痫、中枢性肌肉松弛等的药物中的用途。根据本发明第二方面任一项的用途，其中所述神经保护剂选自维生素B12及其类似物、依达拉奉、神经节苷酯、神经生长因子、噻加宾、托吡酯、拉莫三嗪、非氨酯、灵芝孢子粉。在一个实施方案中，其中所述神经保护剂选自维生素B12及其类似物。在一个实施方案中，其中所述神经保护剂是依达拉奉。根据本发明第二方面任一项的用途，所述药物是用作抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、 抗癫痫、中枢性肌肉松弛等作用的药物。在一个实施方案中，该药物用作抗焦虑、抗惊厥、抗癫痫。根据本发明第二方面任一项的用途，所述药物包含100重量份的咪达唑仑或其药学可接受的盐、和5 100重量份的神经保护剂。在一个实施方案中，其中所述神经保护剂是维生素B12。在一个实施方案中，所述药物包含100重量份的咪达唑仑或其药学可接受的盐、和5 100重量份的维生素&2。在一个实施方案中，所述药物包含100重量份的咪达唑仑或其药学可接受的盐、和10 50重量份的依达拉奉。在一个实施方案中，所述药物包含100重量份的咪达唑仑或其药学可接受的盐、和15 35重量份的依达拉奉。在一个实施方案中，其中所述咪达唑仑药学可接受的盐选自盐酸咪达唑仑、马来酸咪达唑仑或乳酸咪达唑仑。根据本发明第二方面任一项的用途，所述药物为鼻用液体制剂。在一个实施方案中，所述药物为滴鼻或喷鼻用的液体制剂。根据本发明第二方面任一项的用途，其中包含咪达唑仑或其药学可接受的盐、神经保护剂、PH调节剂、和增溶剂。在一个实施方案中，所述增溶剂选自丙二醇、甘油、聚乙二醇、聚维酮或其组合。在一个实施方案中，所述液体制剂的PH为3 7，例如为3. 5 4. 5， 在本发明的一个具体实施方案中，为4. 0。根据本发明第二方面任一项的用途，其中包含咪达唑仑或其药学可接受的盐、神经保护剂、PH调节剂、增溶剂、和矫味剂。根据本发明第二方面任一项的用途，其中包含2. 5-100mg/ml的咪达唑仑或其药学可接受的盐，例如包含10-50mg/ml的咪达唑仑或其药学可接受的盐，在本发明的一个实施方案中，包含30mg/ml的咪达唑仑或其药学可接受的盐。根据本发明第二方面任一项的用途，其中包含2-20mg/ml的神经保护剂。在一个实施方案中，所述神经保护剂是VB12。根据本发明第二方面任一项的用途，其中包含2. 5-100mg/ml、又例如为10_50mg/ml的咪达唑仑或其药学可接受的盐，以及2-20mg/ml的VB12。在一个实施方案中，所述液体制剂中包含4-15mg/ml的VB12。在一个实施方案中，所述液体制剂中包含2. 5-100mg/ml 的咪达唑仑或其药学可接受的盐，以及6-10mg/ml的VB12。根据本发明第二方面任一项的用途，其中包含2-20mg/ml的神经保护剂，在一个实施方案中，所述神经保护剂是依达拉奉。根据本发明第二方面任一项的用途，其中包含2. 5-100mg/ml、又例如为10_50mg/ ml的咪达唑仑或其药学可接受的盐，以及2-20mg/ml的依达拉奉。在一个实施方案中，所述液体制剂中包含4_15mg/ml的依达拉奉。在一个实施方案中，所述液体制剂中包含4_10mg/ ml 的 VB12。根据本发明第二方面任一项的用途，所述药物为滴鼻或喷鼻用的液体制剂，并且其中包含咪达唑仑、VB12、pH调节剂、和丙二醇。根据本发明第二方面任一项的用途，所述药物为滴鼻或喷鼻用的液体制剂，并且其中包含咪达唑仑、依达拉奉、PH调节剂、和丙二醇。根据本发明第二方面任一项的用途，所述药物为滴鼻或喷鼻用的液体制剂，并且其中包含咪达唑仑10_50mg，VB122-20mg,盐酸0.2-lml，丙二醇0.2-lml，糖精钠5_15mg根据本发明第二方面任一项的用途，所述药物为滴鼻或喷鼻用的液体制剂，并且其中所述PH调节剂的pH范围是1-5，优选pH是2-3，更优选是pH是2。根据本发明第二方面任一项的用途，所述药物为滴鼻或喷鼻用的液体制剂，并且其中包含咪达唑仑15_45mg，依达拉奉5-15mg，醋酸0.25-0. 75ml，丙二醇0. 25-0. 75ml ο麦芽糖醇5-10mg进一步地，本发明第三方面提供制备本发明第一方面任一项所述药物组合物的方法，其包括以下步骤a、将处方量的咪达唑仑或其药学可接受的盐加入处方量的增溶剂中，搅拌均勻；b、加入处方量的pH调节剂，在50_70°C下搅拌溶解；C、依次加入神经保护剂与任选的矫味剂，搅拌溶解，灭菌，灌封，包装，即得本发明的咪达唑仑与神经保护剂的复方药物组合物，其可为包装在喷雾瓶中的鼻喷制剂。本发明任一方面或该任一方面的任一项所具有的特征同样适用于其它任一方面或该其它任一方面的任一项，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。在本发明中，例如，提及“本发明第一方面任一项”时，该“任一项” 是指本发明第一方面的任一子方面；在其它方面以类似方式提及时，亦具有相同含义。发明详述下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。本发明的药物组合物，其是用作咪唑达仑适应症的药物组合物，咪唑达仑主要具有抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、抗癫痫、中枢性肌肉松弛等作用，临床上主要用于小儿的热性惊厥、癫痫、失眠症、焦虑症的治疗以及内窥镜检查的术前给药。在一个实施方案中，该药物组合物用作抗焦虑、抗I惊厥、抗癫痫。本发明提供一种咪达唑仑与神经保护剂的复方药物组合物，其包含主药咪达唑仑和神经保护剂、PH调节剂、增溶剂、和任选的矫味剂。在一个实施方案中，所述神经保护剂选自VB12类、依达拉奉、神经节苷酯、神经生长因子、噻加宾、托吡酯、拉莫三嗪、非氨酯、灵芝孢子粉等。在一个实施方案中，所述增溶剂选自丙二醇，甘油，聚乙二醇，聚维酮或其组合。在本发明药物组合物的一个实施方案中，其中含有咪达唑仑的浓度为2. 5-100mg/ ml ο在本发明药物组合物的一个实施方案中，其中当神经保护剂为VB12时，VB12的浓度范围是2-20mg/ml。在所述药物组合物的一个实施方案中，当神经保护剂为VB12时，VB12 的浓度范围是4-15mg/ml。在所述药物组合物的一个实施方案中，当神经保护剂为VB12时， VB12的浓度范围是6-10mg/ml。在本发明药物组合物的一个实施方案中，PH调节剂为药用所能接受的所有无机酸、无机碱、有机酸、有机碱及其缓冲盐体系，PH调节剂的pH范围是1-5。在所述药物组合物的一个实施方案中，PH调节剂的pH范围是2-3。在本发明药物组合物的一个实施方案中，按照体积百分比来计算，pH调节剂的体积百分比为30% -70% (ν/ν)，增溶剂的体积百分比为30% -70% (ν/ν)，并且各组分之和为 100% (ν/ν)禾Π / 或 100% (w/v)。在本发明药物组合物的一个实施方案中，其中按照体积百分比来计算，pH调节剂的体积百分比为50% -70% (ν/ν)，增溶剂的体积百分比为30% -50% (ν/ν)，并且各组分之和为 100% (ν/ν)和 / 或 100% (w/v)。在本发明药物组合物的一个实施方案中，其中按照体积百分比来计算，pH调节剂的体积百分比为60% -70% (ν/ν)，增溶剂的体积百分比为30% -40% (ν/ν)，并且各组分之和为 100% (ν/ν)和 / 或 100% (w/v)。根据本发明的组合物还可以提供一种复方鼻喷制剂，其制备方法如下a、将处方量的咪达唑仑加入处方量的增溶剂中，搅拌5min ；b、加入处方量的pH调节剂，水浴60°C搅拌lOmin，依次加入神经保护剂，与适量矫味剂，灭菌，灌封，包装即得本发明的咪达唑仑与神经保护剂的复方鼻喷制剂。如用于本文的，术语“pH调节剂”是指通过调节溶液PH值以达到制剂最终所需pH 范围的物质，如无机酸、无机碱、有机酸、有机碱及其缓冲盐体系，常用氢氧化钠、盐酸、氢氟酸、三乙胺、醋酸、磷酸、苹果酸、枸橼酸、醋酸缓冲盐、磷酸缓冲盐等，以及它们的水溶液。“矫味剂”是指为掩盖和矫正药物的不良味道而加到药物制剂中去的物质，分为甜味剂、芳香剂、胶浆剂和泡腾剂。常用蔗糖、糖精钠、薄荷精油、橘子香精、甜叶葡糖苷等， 神经保护剂是指具有神经保护的药物，主要有兴奋性氨基酸拮抗剂、钙拮抗剂、自由基清除剂、抗氧剂等，如维生素A2及其类似物、依达拉奉、神经节苷酯、神经生长因子、噻加宾、托吡酯、拉莫三嗪、非氨酯、灵芝孢子粉等。本发明所要解决的技术问题是克服现有咪达唑仑癫痫急救制剂的不足，提供一种起效快，使用方便，药效发挥良好，能及时保护患者脑神经的一种咪达唑仑复方鼻喷制剂。本发明解决的其技术问题所采取的技术方案是这种能用于癫痫急救并且在发作期间可以对患者脑神经起到保护作用，使用方便，不影响药效发挥的咪达唑仑复方药物组合物，特别是溶液型的鼻喷制剂。该药物组合物包含有主要成分咪达唑仑与神经保护剂剂、 增溶剂、PH调节剂、任选的矫味剂，其中咪达唑仑的浓度为30mg/ml，当神经保护剂是VB12 时浓度范围是2-20mg/ml，例如为4_15mg/ml，例如为6-10mg/ml。该药物组合物的增溶剂选自丙二醇，甘油，聚乙二醇，聚维酮或其组合物。该药物组合物的PH调节剂为药用所接受的所用无机酸，矫味剂适量。在一个实施方案中，该药物组合物的制备方法是a、将处方量的主药咪达唑仑加入处方量的增溶剂中，搅拌5min ；b、加入处方量的pH调节剂，60°C水浴搅拌IOmin ；C、依次加入神经保护剂于适量矫味剂，灭菌灌封，即得本发明咪达唑仑复方鼻腔给药制剂。pH调节剂的pH范围是1-5，例如是2-3。发明的有益效果本发明的咪达唑仑复方鼻喷制剂，可以在患者急性发作例如癫痫、惊厥发作时较快速的给其用药，操作简便，非专业医疗人员也可以顺利给患者给药，并且起效快，药效发挥良好，可以在较短时间内控制急性发作，解决了原有制剂使用不方便，药用效果差等问题，并且该发明还尽早地对患者的脑神经进行保护，防止因急性反复发作患者出现脑功能受损的现象出现。8咪达唑仑30mg
盐酸(pH=2)0.5ml
丙二醇0.5ml
VB12IOmg
桔子香精适量制备方法a、将处方量的主药咪达唑仑加入处方量的增溶剂中，搅拌5min。b、加入处方量的PH调节剂，60°C水浴搅拌lOmin。c、依次加入神经保护剂VB12和适量矫味剂，
灭菌灌封，即得。本发明实施例1所提供的咪达唑仑与神经保护剂的复方鼻喷制剂为红色的澄清溶液，溶液的PH值大概为4左右，使用方法是使患者处于仰卧位，头后仰约15°用鼻喷制剂喷于患者的两鼻孔，捏鼻3-5次，操作方便快捷。实施例2咪达唑仑与神经保护剂的复方鼻喷制剂处方
咪达唑仑30mg
石粦酸(pH=2 )0.7ml
丙二醇0.3ml
依达拉奉5mg
阿巴斯甜适量制备方法a、将处方量的主药咪达唑仑加入处方量的增溶剂中，搅拌5min。b、加入处方量的PH调节剂，60°C水浴搅拌IOmin C、依次加入神经保护剂VB12和适量矫味剂，灭
菌灌封，即得。本发明实施例2所提供的咪达唑仑与神经保护剂的复方鼻喷制剂为红色的澄清溶液，溶液的PH值大概为4左右，使用方法是使患者处于仰卧位，头后仰约15°用鼻喷制剂喷于患者的两鼻孔，捏鼻3-5次，操作方便快捷。实施例3咪达唑仑与神经保护剂的复方鼻喷制剂的药动学实验方法取预先禁食过夜的SD大鼠10只，随机分为2组，分别鼻腔给予实施例1 制备的咪达唑仑和VB12药用组合物，灌胃给予咪达唑仑片Dormicum片剂混悬液，给药剂量均为 Img · kg-1。分别于给药前(Omin)和给药后 5，10，15，20，30，45，60，90，120，150，180， 240min,眼眶取血约0. 3mL于肝素化的离心管中，立即离心，取出血浆约200 μ L，置于_20°C 冰箱保存。血浆样品处理方法取血浆100 μ L，内标10 μ L(地西泮IOmg · L—1)，Imol · L—1碳酸盐缓冲液(ρΗ9· 6) 100 μ L，涡旋振荡30s使混勻，再加入1. 5mL正己烷，旋涡振荡5min, 3000r · miiT1离心5min，静置后移取上层有机相于离心管中，水相再加入正己烷1. 2mL,同法操作，合并2次萃取的有机相，40°C水浴通氮气吹干，残渣加不含盐流动相100 μ L，涡旋 2min溶解，12000r. mirT1离心lOmin，吸取50 μ L澄清液采用HPLC方法进样检测咪达唑仑。
结果本实验实际测定得到市售Dormicum片剂的绝对生物利用度为(13. 1 士 2. 5) %，达峰时间为0. 士0. 13h。由于在实验中对片剂采用了研碎后灌胃混悬液的方式，与口服相比，可能使药物的吸收加快，生物利用度提高。采用鼻腔给药系统给予咪达唑仑和VB12药用组合物，绝对生物利用度提高到(30. 6士4. 6) KSDormicum 口服制剂的2. 34倍，达峰时间为0. 17士0. 09h，可见采用鼻腔给药系统可使咪达唑仑的达峰时间明显提前，起效更快， 生物利用度提高。本发明发现，通过使咪达唑仑与例如维生素B12的神经保护剂组合，可以有效地治疗中枢神经系统疾病例如可以具有抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、抗癫痫、中枢性肌肉松弛等作用，又可以对脑神经功能产生保护作用；特别是既可快速产生抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、 抗癫痫、中枢性肌肉松弛等作用，又可同时对脑神经功能产生保护作用。尽管本发明的
已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。


本发明涉及包含咪达唑仑与神经保护剂的复方药物组合物。特别地，本发明涉及一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的咪达唑仑或其药学可接受的盐和神经保护剂，以及任选的药学可接受的载体。本发明还涉及咪达唑仑或其药学可接受的盐与神经保护剂的组合在制备用作抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、抗癫痫、中枢性肌肉松弛等的药物中的用途。本发明进一步涉及制备所述药物组合物的方法。通过使咪达唑仑与例如维生素B12的神经保护剂组合，既可以有效地发挥咪达唑仑的药效，又可以对脑神经功能产生保护作用，而且给药方便，起效快。