专利名称：包含mgbg的口服递送药物以及治疗疾病的方法包含MGBG的ロ服递送药物以及治疗疾病的方法本申请要求2009年7月16日提交的美国临时申请第61/226，060号和2009年12月24日提交的第61/290，095号的优先权权益，其公开内容通过引用納入本文，如同将其完整写入本文。本发明是在国立卫生研究院的基金号5U19MH081835-02的政府支持下作出。政府对本发明享有一定权利。本文掲示了含有多胺类似物、多胺生物合成抑制剂、AMD-I的多胺抑制剂以及骨桥蛋白的调节剂的新型ロ服药物组合物，及其治疗病症的应用，所述病症包括由骨桥蛋白调节或者与骨桥蛋白的水平或活性升高相关的病症，以及与诸如人体免疫缺陷病毒(HIV)的病毒感染相关的病症。MGBG(甲基こニ醛双(脒基腙)；米托胍腙)是S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶(AMD-I) 的竞争性多胺抑制剂，其催化亚精胺(一种多胺)的合成。氨基酸衍生的多胺长期与细胞生长和癌症相关，特定的癌基因和肿瘤抑制基因调节多胺代谢。已经证明，抑制多胺合成作为临床试验中的抗癌策略通常无效，却在临床前研究中是强效的癌症化学预防策略。尽管有新的作用机制和颇具希望的临床前数据，由于严重毒性，特别是对于自我更新的正常组织如骨髓和肠道(具体是严重的粘膜炎)，剂量和方案依赖性的MGBG初步临床试验在1960年代的中期已经停止。无论如何，MGBG的研究仍在继续。许多研究探索与其它化学治疗剂联用的潜在可能以及设计成使得副作用和剂量尽可能最小的新型治疗方案。其它研究致力于阐明MGBG的体内作用模式。另ー些研究探索MGBG在除癌症以外的疾病中的活性。可能是因为这些早期研究得到的不良临床结果，迄今为止，MGBG局限于静脉内使用。在实际应用中，对于许多疾病，尤其是慢性或复发性疾病的治疗存在许多问题。经IV注射或输注给药必须在医院由专业医疗人员进行。这不仅对于患者而言麻烦且成本较高，而且使其暴露于来自静脉穿刺和医疗或诊所本身的医源性感染和疾病。在免疫受损的个体例如HIV或AIDS患者、正在接受免疫系统抑制剂治疗的个体以及老人中，这是ー个相关的考虑因素。因此，患有长期慢性病症如自身免疫或过度増殖性疾病的对象，或者治疗该对象的医生可能发现，这种治疗的成本、不便和风险比这种药物可能带来的任何潜在的治疗效益更加重要。相反，MGBG的ロ服制剂具有ー些优点。首先，ロ服制剂如简单的丸剂或片剂可以在医院之外的地方获得，提高了对象使用方便和遵从的可能性。这使得对象避免了伴随着IV给药和就诊的感染风险。在早期治疗能够防止发生疾病并发症的情况下，这尤其有效。长期低剂量给予MGBG对于IV制剂几乎不可能。此外，ロ服递送通常避免了与IV单次剂量相关的高浓度峰值和快速清除。ロ服药物的另ー个优点在于，能够将MGBG配制成与一种或多种其它治疗剂组合的组合物。因此，本文公开了 MGBG和其它多胺类似物、多胺生物合成抑制剂、AMD-I的多胺抑制剂以及骨桥蛋白调节剂的ロ服药物制剂。还公开了疾病治疗方法，包括给予MGBG和其它多胺类似物、多胺生物合成抑制剂、AMD-I的多胺抑制剂以及骨桥蛋白的调节剂。此外，公开了治疗疼痛的方法，包括给予MGBG和其它多胺类似物、多胺生物合成抑制剂、AMD-I的多胺抑制剂以及骨桥蛋白的调节剂。附图简要说明图I显示了鼠角叉菜胶诱导的炎症模型的結果。绘制了足肿胀随时间的变化曲线。图2显示了鼠角叉菜胶-诱导的疼痛模型的結果。绘制了衡量痛觉过敏的缩足反应潜伏期随时间的变化曲线。因此，本文提供了用于ロ服递送的药物组合物，其包含多胺类似物或多胺生物合成抑制剂以及至少ー种药学上可接受的ロ服赋形剂。在某些实施方式中，所述多胺类似物或多胺生物合成抑制剂是本文所述的化合物。在某些实施方式中，所述多胺类似物或多胺生物合成抑制剂在本领域已知。本文还提供了一种ロ服药物组合物，其包含多胺类似物或多胺生物合成抑制剂以及至少ー种药学上可接受的ロ服赋形剂，ロ服给予对象时所述药物组合物能产生治疗有效的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂全身血浆水平。本文还提供了 ー种ロ服药物组合物，其包含多胺类似物或多胺生物合成抑制剂以及至少ー种药学上可接受的ロ服赋形剂，ロ服给予对象时所述药物组合物能产生治疗有效的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂全身血浆水平以治疗疼痛。在某些实施方式中，药物组合物能够在至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、36或48小时的时间段内产生治疗有效的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂全身血浆水平。在其它实施方式中，药物组合物在至少6小时的时间段内产生治疗有效的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂全身血浆水平。在其它实施方式中，药物组合物在至少12小时的时间段内产生治疗有效的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂全身血浆水平。在其它实施方式中，药物组合物在至少18小时的时间段内产生治疗有效的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂全身血浆水平。在其它实施方式中，药物组合物在至少24小时的时间段内产生治疗有效的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂全身血浆水平。在某些实施方式中，药物组合物能够在至少4小时内产生至少25%、50%、55%、 60%、65%、75%、80%、85%、90%或95%峰值血浆浓度的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂血浆水平。在某些实施方式中，药物组合物能够在至少4、6、8、10、12、14、16、18、20、22或24小时内产生至少75%峰值血浆浓度的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂血浆水平。在某些实施方式中，药物组合物能够在至少4小时内产生至少75%峰值血浆浓度的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂血浆水平。在某些实施方式中，药物组合物能够在至少6小时内产生至少75%峰值血浆浓度的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂血浆水平。在某些实施方式中，药物组合物能够在至少8小时内产生至少75%峰值血浆浓度的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂血浆水平。在某些实施方式中，药物组合物能够在至少8小时内产生至少50%峰值血浆浓度的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂血浆水平。在某些实施方式中，药物组合物能够在至少12小时内产生至少50%峰值血浆浓度的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂血浆水平。在某些实施方式中，药物组合物能够在至少18小时内产生至少50%峰值血浆浓度的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂血浆水平。在某些实施方式中，药物组合物能够在至少18小时内产生至少25%峰值血浆浓度的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂血浆水平。在其它实施方式中，峰值血浆浓度是治疗有效浓度。在其它实施方式中，峰值血浆浓度的百分比在给定时间段内是治疗有效的。在某些实施方式中，包含多胺类似物或多胺生物合成抑制剂的药物组合物的ロ服生物利用度为至少 10%,20%,25%,26%,27%,28%,29%,30%,31%, 32%,33%,34%,35%、36%、37%、38%、39%、40%、45%、50%、55%或 60%。在其它实施方式中，药物组合物的ロ服生物利用度为至少10%、20%、25%、30%、35%、40%或45%。在其它实施方式中，药物组合物的ロ服生物利用度为至少30 %、至少35%、至少40%或至少45 %。在某些实施方式中，药物组合物的ロ服生物利用度为至少20%。在某些实施方式中，药物组合物的ロ服生物利用度为至少30%。在某些实施方式中，药物组合物的ロ服生物利用度为至少35%。在某些实施方式中，药物组合物的ロ服生物利用度为至少40%。在某些实施方式中，药物组合物的ロ服生物利用度为至少45%。在某些实施方式中，药物组合物的ロ服生物利用度能够在至少24小时阶段内在每天一次剂量的对象中产生治疗有效血浆水平的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂。在某些实施方式中，药物组合物的ロ服生物利用度能够在至少24小时阶段内在每天两次剂量的对象中产生治疗有效血浆水平的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂。在某些实施方式中，药物组合物的ロ服生物利用度能够在至少24小时阶段内在每天三次剂量的对象中产生治疗有效血浆水平的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂。在某些实施方式中，包含多胺类似物或多胺生物合成抑制剂的药物组合物的半衰期为至少 4、6、8、10、12、14、16、18、19、20、21、22、23、24、26、28、30 或 36 小时。在某些实施方式中，药物组合物的半衰期为至少12小吋。在其它实施方式中，药物组合物的半衰期为至少18小吋。在其它实施方式中，药物组合物的半衰期为至少20小吋。在其它实施方式中，药物组合物的半衰期为至少24小吋。在某些实施方式中，药物组合物的半衰期为至少48、72、96 或 120 小时。此外，本文还提供了用于ロ服递送的药物组合物，其包含MGBG以及至少ー种药学上可接受的ロ服赋形剂。本文还提供了一种ロ服药物组合物，其包含MGBG以及至少ー种药学上可接受的ロ服赋形剂，ロ服给予对象时所述药物组合物能产生治疗有效的MGBG全身血浆水平。本文还提供了一种ロ服药物组合物，其包含MGBG以及至少ー种药学上可接受的ロ服赋形剂，ロ服给予对象时所述药物组合物能产生治疗有效的MGBG全身血浆水平以治疗疼痛。在某些实施方式中，药物组合物能够在至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、36或48小时的时间段内产生治疗有效的MGBG全身血浆水平。在其它实施方式中，药物组合物在至少6小时阶段内产生治疗有效的MGBG全身血浆水平。在其它实施方式中，药物组合物在至少12小时阶段内产生治疗有效的MGBG全身血浆水平。在其它实施方式中，药物组合物在至少18小时阶段内产生治疗有效的MGBG全身血浆水平。在其它实施方式中，药物组合物在至少24小时内产生治疗有效的MGBG全身血浆水平。 在某些实施方式中，药物组合物能够在至少4小时内产生至少25%、50%、55%、60%、65%、75%、80%、85%、90%或95%峰值血浆浓度的MGBG血浆水平。在某些实施方式中，药物组合物能够在至少4、6、8、10、12、14、16、18、20、22或24小时内产生至少75%峰值血浆浓度的MGBG血浆水平。在某些实施方式中，药物组合物能够在至少4小时内产生至少75%峰值血浆浓度的MGBG血浆水平。在某些实施方式中，药物组合物能够在至少6小时内产生至少75%峰值血浆浓度的MGBG血浆水平。在某些实施方式中，药物组合物能够在至少8小时内产生至少75%峰值血浆浓度的MGBG血浆水平。在某些实施方式中，药物组合物能够在至少8小时内产生至少50%峰值血浆浓度的MGBG血浆水平。在某些实施方式中，药物组合物能够在至少12小时内产生至少50%峰值血浆浓度的MGBG血浆水平。在某些实施方式中，药物组合物能够在至少18小时内产生至少50%峰值血浆浓度的MGBG血浆水平。在某些实施方式中，药物组合物能够在至少18小时内产生至少25%峰值血浆浓度的MGBG血浆水平。在其它实施方式中，峰值血浆浓度是治疗有效浓度。在其它实施方式中，峰值血浆浓度的百分比在给定时间段内是治疗有效的。在某些实施方式中，包含MGBG的药物组合物的ロ服生物利用度为至少10%、 20%,25%,26%,27%,28%,29%,30%,31 %,32%,33%,34%,35%,36%,37%,38%,39%、40%、45%、50%、55%或60%。在其它实施方式中，药物组合物的ロ服生物利用度为至少10%、20%、25%、30%、35%、40%或45%。在其它实施方式中，药物组合物的ロ服生物利用度为至少30%、至少35%、至少40%或至少45%。在某些实施方式中，药物组合物的ロ服生物利用度为至少20%。在某些实施方式中，药物组合物的ロ服生物利用度为至少30%。在某些实施方式中，药物组合物的ロ服生物利用度为至少35%。在某些实施方式中，药物组合物的ロ服生物利用度为至少40%。在某些实施方式中，药物组合物的ロ服生物利用度为至少45%。在某些实施方式中，药物组合物的ロ服生物利用度能够在至少24小时阶段内在每天一次剂量的对象中产生治疗有效血浆水平的MGBG。在某些实施方式中，药物组合物的ロ服生物利用度能够在至少24小时阶段内在每天两次剂量的对象中产生治疗有效血浆水平的MGBG。在某些实施方式中，药物组合物的ロ服生物利用度能够在至少24小时阶段内在每天三次剂量的对象中产生治疗有效血浆水平的MGBG。在某些实施方式中，包含MGBG的药物组合物的半衰期为至少4、6、8、10、12、14、16、18、19、20、21、22、23、24、26、28、30或36小时。在某些实施方式中，药物组合物的半衰期为至少12小吋。在其它实施方式中，药物组合物的半衰期为至少18小吋。在其它实施方式中，药物组合物的半衰期为至少20小吋。在其它实施方式中，药物组合物的半衰期为至少24小吋。在某些实施方式中，药物组合物的半衰期为至少48、72、96或120小吋。本文还提供了ー种药物组合物，其包含MGBG以及至少ー种药学上可接受的ロ服赋形剂，ロ服给予对象时所述药物组合物能产生治疗有效的MGBG全身血浆水平而没有显著剂量限制性副作用。在某些实施方式中，所述副作用是胃肠道的。在其它实施方式中，所述胃肠道副作用选自恶心、呕吐、腹泻、腹痛、口腔粘膜炎、口腔溃疡、咽炎、口腔炎、胃肠道溃疡。在其它实施方式中，所述胃肠道副作用选自胃肠道粘膜増殖的抑制、发育上皮腔细胞迁移的抑制、以及干细胞或祖细胞分化形成上皮腔细胞的抑制。在某些实施方式中，所述副作用选自血小板減少、白血球減少症、静脉炎、喉炎、蜂窝织炎、皮炎和低血糖症。本文还提供了用于长期递送的低剂量ロ服药物组合物，其包含治疗有效量的MGBG和至少ー种药学上可接受的赋形剂，所述组合物不具有显著的胃肠道副作用。在某些实施方式中，长期递送的低剂量ロ服药物组合物包含治疗有效量的MGBG和至少ー种药学上可接受的赋形剂且不具有显著胃肠道副作用，所述组合物能够在至少24小时阶段内在每天一次剂量的对象中产生治疗有效血浆水平的MGBG。在某些实施方式中，所述药物组合物配制成片剂或胶囊。例如，在某些实施方式中，药物组合物包含O. 1-50%的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂；O. 1-99. 9% 的填充剂；0-10%的崩解剂；0-5%的润滑剤；和、0-5%的助流剂。在某些实施方式中，药物组合物包含O.卜50% 的 MGBG ;O. 1-99. 9 % 的填充剂；0-10%的崩解剂；0-5%的润滑剤；和0-5%的助流剂。在其它实施方式中，所述填充剂选自糖、淀粉、纤维素和泊洛沙姆；所述崩解剂选自聚维酮和交聚维酮；所述润滑剂是硬脂酸镁；和所述助流剂是ニ氧化硅。在其它实施方式中，所述填充剂选自乳糖和微晶纤维素；所述崩解剂选自聚维酮和交聚维酮；所述润滑剂是硬脂酸镁；和所述助流剂是ニ氧化硅。在某些实施方式中，药物组合物包含10-300毫克多胺类似物或多胺生物合成抑制剂，构成最高达2-50 %的片剂含量或胶囊填充含量；0-10%的崩解剂；0-5%的润滑剤；0-5%的助流剂；和30-98% 的填充剂。在某些实施方式中，药物组合物包含10-300毫克MGBG，构成最高达2_50 %的片剂含量或胶囊填充含量；0-10%的崩解剂；0-5%的润滑剤；0-5%的助流剂；和30-98% 的填充剂。在其它实施方式中，药物组合物包含O. 1-10% 的粘合剤；0-5%的表面活性剤；0-10%的粒子内崩解剂；和0-10%的粒子外崩解剂。在其它实施方式中，药物组合物额外地包含0-10%的粘合剤；0-5%的表面活性剤； 0-10%的粒子内崩解剂；和0-10%的粒子外崩解剂。在其它实施方式中，所述粘合剂选自共聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚维酮；所述表面活性剂选自:聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇单油酸酷、泊洛沙姆和月桂醇硫酸钠；所述粒子内崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖酸淀粉钠和交聚维酮；和所述粒子外崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖酸淀粉钠和交聚维酮。本文还提供了在需要的对象中治疗或延迟疾病发生或发展的方法，包括给予包含MGBG和至少ー种药学上可接受赋形剂的ロ服药物组合物。在某些实施方式中，ロ服药物组合物以治疗有效量递送。在某些实施方式中，所述药物组合物的ロ服生物利用度为至少30%。在某些实施方式中，所述ロ服药物组合物不具有显著的剂量限制性副作用。在某些实施方式中，MGBG的血浆水平在4小时或更长时间内为至少75%的峰值血浆浓度。在其它实施方式中，ロ服给予对象时所述ロ服药物组合物在至少12小时阶段内产生治疗有效的MGBG全身血浆水平。在某些实施方式中，所述病症选自増殖性疾病、炎性疾病、自身免疫疾病和神经病。在某些实施方式中，所述疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化、HIV神经病和HIV相关痴呆。在某些实施方式中，所述增殖性疾病选自癌症、银屑病、银屑病关节炎和特应性皮炎。在某些实施方式中，所述神经病选自外周神经病、糖尿病神经病变、卡陷性神经病变(腕管综合征)、疱疹后神经痛(PHN)、化学疗法诱导的神经病和HIV神经病。在某些实施方式中，所述病症选自増殖性疾病、类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化、HIV神经病和HIV相关痴呆。在某些实施方式中，所述增殖性疾病可以是，例如选自癌症、银屑病、银屑病关节炎和特应性皮炎。在某些实施方式中，治疗导致骨桥蛋白的水平或活性降低。在某些实施方式中，所述方法还包括分析骨桥蛋白水平，并基于骨桥蛋白的水平，给予额外的治疗有效量的包含MGBG和至少ー种药学上可接受赋形剂的ロ服药物组合物。本文还提供了一种ロ服药物组合物，其包含多胺类似物或多胺生物合成抑制剂以及至少ー种药学上可接受的ロ服赋形剂，ロ服给予对象时所述药物组合物能产生治疗有效的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂全身血浆水平以治疗疼痛。本文还提供了ー种ロ服药物组合物，其包含MGBG以及至少ー种药学上可接受的ロ服赋形剂，ロ服给予对象时所述药物组合物能产生治疗有效的MGBG全身血浆水平。本文还提供了在需要的对象中治疗疼痛的方法，包括给予多胺类似物或多胺生物合成抑制剂，或其盐或受保护的衍生物。本文还提供了在需要的对象中治疗疼痛的方法，包括给予MGBG。在某些实施方式中，MGBG以治疗有效量给予。本文还提供了在需要的对象中治疗疼痛的方法，包括给予治疗有效量的包含MGBG和至少ー种药学上可接受赋形剂的药物组合物。在某些实施方式中，所述疼痛选自炎性疼痛、神经损伤导致的疼痛、慢性疼痛、顽固性癌症疼痛、复杂的局部疼痛综合征、神经性疼痛、手术或手术后疼痛、牙痛、皮肤损伤导致的疼痛、下背痛、头疼、偏头痛、触觉异常性头疼和痛觉过敏。在某些实施方式中，疼痛是慢性的。在其它实施方式中，疼痛是急性的。在某些实施方式中，疼痛是炎性疼痛。在某些实施方式中，MGBG或其药物组合物的给药是ロ服。在其它实施方式中，给药是静脉内的。
是ロ服，第二是IV ;在其它实施方式中，第一给予是IV，第二是ロ服；在任一种情况下，可进一步有额外的ロ服或IV给药。在某些实施方式中，疼痛是手术或手术后疼痛。例如，在某些实施方式中，手术前给予是ロ服，围手术期给予是IV;在其它实施方式中，手术前给予是IV,手术前给予也是IV，手术后给予是ロ服。在任一种情况下，可进ー步有额外的ロ服或IV给药。在某些实施方式中，手术前、围手术期和手术后给予都是IV。本文还提供了在需要的对象中治疗HIV神经病的方法，包括给予治疗有效量的包含MGBG和至少ー种药学上可接受赋形剂的ロ服药物组合物。在某些实施方式中，MGBG的血浆浓度在4小时或更长时间内为至少75%的峰值血浆浓度。本文还提供了在需要的对象中治疗病症的方法，包括给予包含MGBG和至少ー种药学上可接受赋形剂的ロ服药物组合物；和另一种治疗剂。在某些实施方式中，MGBG以治疗有效量递送。在其它实施方式中，MGBG以亚治疗量递送。在某些实施方式中，所述另ー种治疗剂以治疗有效量递送。在其它实施方式中，所述另ー种治疗剂以亚治疗量递送。在某些实施方式中，MGBG和其它治疗剂一起递送，其各自为亚治疗量但联用则是治疗有效的。在其它实施方式中，MGBG和其它治疗剂以各自治疗
有效量一起递送。本文还提供了以下方法调节对象中骨桥蛋白的活性或水平以及用于治疗或预防与对象中骨桥蛋白的水平或活性升高相关的疾病的方法；降低细胞中骨桥蛋白的水平或活性的方法，包括使细胞与有效量的抑制S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶(“AMD-I”)，或抑制多胺生物合成的试剂相接触；降低细胞中骨桥蛋白的水平或活性的方法，包括使细胞与有效量的MGBG.MGBG的盐或MGBG的受保护衍生物相接触；治疗或预防与骨桥蛋白的水平或活性升高相关的病症的方法，包括给予需要这种治疗的对象有效量的能够抑制S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶、或抑制对象中多胺生物合成的试剂。本文还提供了治疗病症的方法。该方法包括给予需要这种治疗的对象有效量的MGBG,MGBG的盐、MGBG的受保护衍生物、或多胺类似物或多胺生物合成抑制剂或盐、受保护的衍生物、或其立体异构体，其中所述病症选自克罗恩氏病、帕金森病、炎性肠病、多发性硬化(MS)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、肝炎、HBY、HCV、肾炎、脑炎、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、2型糖尿病、心脏纤维化和血管紧张素II相关的高血压、骨质疏松、肥大细胞产生的IgE介导的超敏免疫反应、与HIV感染或糖尿病相关的外周感觉神经病、哮喘、孤独症、皮肌炎、脆弱、肥胖、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、放射后综合征、银屑病关节炎、结节病、伴有或不伴有肺纤维化的硬皮病、肾相关的自身免疫病、糖尿病肾病、糖尿病性血管并发症和淋巴组织增生相关的自身免疫病。本文还提供了降低单核细胞或巨噬细胞分泌骨桥蛋白的方法，包括使单核细胞或巨噬细胞与有效量的能够抑制S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶或抑制单核细胞或巨噬细胞中多胺生物合成的试剂相接触。本文还提供了降低单核细胞或巨噬细胞分泌骨桥蛋白的方法，包括使单核细胞或巨噬细胞与有效量的MGBG或其盐或受保护衍生物相接触。
本文还提供了降低单核细胞分化成巨噬细胞的方法，包括使单核细胞与有效量的能够抑制S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶或抑制单核细胞中多胺生物合成的试剂相接触。在某些实施方式中，所述试剂是MGBG、或其盐或受保护衍生物。本发明提供了治疗或预防与骨桥蛋白的水平或活性升高相关的病症的方法。该方法包括给予需要这种治疗的对象有效量的能够调节骨桥蛋白活性的试剂。所述病症可以是任何已知或者后续发现的与骨桥蛋白的水平或活性升高相关的病症。与骨桥蛋白的活性升高相关的病症示例包括但不限干自身免疫病、炎性疾病、肿瘤生长和瘤转移。在一个实施方式中，所述与骨桥蛋白的水平或活性升高相关的病症是免疫细胞浸润至受影响区域或对象中⑶14/⑶16巨噬细胞水平升高。在另ー实施方式中，与骨桥蛋白活性升高相关的病症包括但不限干多发性硬化(MS)、动脉粥样硬化和相关的冠状疾病、类风湿性关节炎、狼疮、肾炎、脑炎、克罗恩氏病、骨质疏松、炎性肠病、乳腺癌、卵巣癌、胰腺癌、膀胱癌、肺癌、结肠癌、胃癌、食道癌、头颈部鱗状细胞癌、前列腺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、肾癌、肾细胞癌、子宮内膜癌、小肠癌、十二指肠癌、胆管癌、星形细胞瘤、AIDS淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、増殖性视网膜病、玻璃体视网膜病变、糖尿病视网膜病、黄斑变性、非HIV相关性痴呆、HIV-和AIDS-相关的痴呆、局灶性节段性肾小球硬化症、膜増殖性肾小球性肾病、牛皮癣、疱疹病毒相关疾病、卡斯尔曼氏病、卡波济氏肉瘤、阿耳茨海默病、2型糖尿病、心脏纤维化和血管紧张素II相关的高血压、肥大细胞产生的IgE介导的超敏免疫反应、淋巴瘤前或淋巴组织增生相关的自身免疫病、血管免疫母细胞性淋巴结病(AILD)、肾小球肾炎和其它肾小球疾病、免疫球蛋白A(IgA)肾病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、包括HBV和HCV的肝炎、与HIV感染或糖尿病相关的外周感觉神经病、哮喘、孤独症、皮肌炎、脆弱、肥胖、帕金森病、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、放射后综合征、银屑病关节炎、结节病、伴有或不伴有肺纤维化的硬皮病、肾相关的自身免疫病、糖尿病肾病和其它糖尿病性血管并发症。根据另一方面，本发明提供了降低单核细胞或巨噬细胞分泌骨桥蛋白的方法。该方法包括使单核细胞或巨噬细胞与有效量的能够调节骨桥蛋白活性的试剂相接触。根据另一方面，本发明提供了降低单核细胞分化成巨噬细胞的方法。该方法包括使单核细胞与有效量的能够调节骨桥蛋白活性的试剂相接触。在某些实施方式中，所述能够调节骨桥蛋白活性的试剂是MGBG，或其盐或受保护的衍生物。本文还提供了降低受感染的对象病毒载量的方法，包括给予受免疫缺陷型病毒感染的对象治疗有效量的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂，从而降低受免疫缺陷型病毒感染的对象中的病毒载量。在某些实施方式中，多胺生物合成抑制剂是MGBG、或其盐或受保护的衍生物。本文还提供了治疗免疫缺陷型病毒感染的方法，包括给予受免疫缺陷型病毒感染的对象治疗有效量的多胺类似物或多胺生物合成抑制剂和至少ー种抗病毒剂。本文还提供了预防AIDS或HIV感染继发性疾病发生的方法，包括给予受人免疫缺陷型病毒感染的对象治疗有效量的多胺类似物。在某些实施方式中，多胺生物合成抑制剂是MGBG、或其盐或受保护的衍生物。本文还提供了ー种药物制剂，其包含多胺类似物或多胺生物合成抑制剂、抗病毒剂以及药学上可接受的载体，它们可任选地以试剂盒的形式提供。在某些实施方式中，这种药物制剂是适合需要这种治疗的对象摄取的单剂量。在某些实施方式中，所述治疗用于病毒感染。本发明方法中使用的试剂可以是降低骨桥蛋白活性的任何试剂。在一个实施方式 中，所述试剂能够抑制S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶(“AMD-Ι”)或任何含AMD I的途径，例如任何含AMD-I途径上游或下游的实体，尤其是任何含AMD-I并且与腺苷产生相关的途径。在另ー实施方式中，所述试剂能够抑制多胺生物合成或任何涉及多胺生物合成的途径。一般，含AMD-I或腺苷的途径应理解为指涉及AMD-I或腺苷的途径，包括例如底物、催化剂、产物或副产物。所述试剂可以是任何类型已知或后续发现的能够抑制S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶活性，能够抑制(例如)细胞中多胺生物合成的试剂。在一个实施方式中，所述试剂是化学剤，包括但不限于，有机分子和盐、其受保护的衍生物和立体异构体、无机分子或各种离子或元素实体。本文所述方法和组合物中使用的化合物包括多胺类似物和多胺生物合成抑制剂，以及它们的盐、前药、溶剂合物、无水形式、受保护的衍生物、结构异构体、立体异构体、氨基酸偶联物以及卟啉偶联物。任何多胺类似物均适用于本发明的方法。本发明方法中使用的示例性多胺类似物包括具有结构式1、2、3、4、5、6和7的化合物及其相应的立体异构体、盐和受保护的衍生物。式I具有结构
F 2 R4
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ノ1 入 メ
R1 R3 R5 R7式中，HRpR6和R7独立地选自氢、烷基和芳基；和R3和R5是烷基。式2具有结构
Rg R4 Re Re Illl /N、メ
R, RfR9式中，
R8和R9独立地选自氢、烷基和芳基；和R3、R5 和 R7 是烧基。式3具有结构


本文公开了含有MGBG和相关的多胺类似物、多胺生物合成抑制剂、AMD-I的多胺抑制剂和骨桥蛋白的调节剂的新型口服药物组合物，以及它们在治疗疾病中的应用。