环状(氮杂)吲嗪羧酰胺、其制备和其作为药物的用途制作方法

B.西尔斯, B.谢珀, G.比吉斯, G.马科特, H.斯坦哈根, H.马特, P.戈博维勒

2012年7月4日

2010年7月23日

2009年7月29日

赛诺菲

A61K31/437GK102548993SQ201080043436

氮杂 吲嗪 酰胺 环状 制备

1.任意立体异构形式或任意比例立体异构形式的混合物形式的式1&或Λ化合物或其生理学上可接受的盐，或它们中任一种生理学上可接受的溶剂化物，2.权利要求1所述的任意立体异构形式或任意比例立体异构形式的混合物形式的式 Ia或Λ化合物或其生理学上可接受的盐，或它们中任一种生理学上可接受的溶剂化物，其中ρ和q为23.权利要求1和2中一项或多项所述的任意立体异构形式或任意比例立体异构形式的混合物形式的式Ia或Λ化合物或其生理学上可接受的盐，或它们中任一项生理学上可接受的溶剂化物，其中R2tl为苯基，所述苯基任选取代有一个或多个相同或不同的选自下述的取代基卤素、(C「C4)-烷基、(C「C4)-烷基-0-、(C1-C4)-烷基-S (O)m-和氰基4.权利要求1-3中一项或多项所述的任意立体异构形式或任意比例立体异构形式的混合物形式的式Ia或Λ化合物或其生理学上可接受的盐，或它们中任一种生理学上可接受的溶剂化物，其中R3tl为苯基，所述苯基任选取代有一个或多个相同或不同的选自下述的取代基卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-0-和氰基5.权利要求1和2中一项或多项所述的任意立体异构形式或任意比例立体异构形式的混合物形式的式Ia或Λ化合物或其生理学上可接受的盐，或它们中任一种生理学上可接受的溶剂化物，其中Ra选自氢和氟；R选自氢和任选取代有一个或多个相同或不同的R1取代基的(C1-C6)-烷基，其中所有的R基团彼此独立并且可以是相同或不同的，或者两个R基团与相同碳原子连接一起为二价的(C2-C5)-烷基基团；R1 选自苯基、羟基、(C「C4)-烷基-0-、R2-N (R3) -C (0) -、R4-O-C (0)-和氰基； R2选自氢和任选取代有一个或多个相同或不同的R5取代基的(C1-C6)-烷基，其中所有的R2基团彼此独立并且可以是相同或不同的；R3、R4、R6、R7和R8选自氢和(C1-C4)-烷基，其中所有的R3、R4、R6、R7和R8基团彼此独立并且可以是相同或不同的；R5 选自羟基、(C1-C4)-烷基-0-、(C1-C4)-烷基-S (0)m-、R6-N(R7) -C (0) -、R8-O-C (0)-、 氰基、(C3-C7)-环烷基、苯基、杂芳基和Het1 ； R10 选自氢和(C「C6)-烷基-O-C (0)-；R20选自苯基和杂芳基，其任选取代有一个或多个相同或不同的选自下述的取代基卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-0-、(C1-C4)-烷基-S (O)m-和氰基；R30选自(C5-C7)-环烷基、四氢吡喃基、苯基和杂芳基，其中所述环烷基任选取代有一个或多个相同或不同的选自下述的取代基氟、(C1-C4)-烷基和羟基，并且苯基和杂芳基任选取代有一个或多个相同或不同的选自下述的取代基滷素、(C1-C4)-烧基、(C1-C4)-烷基-ο-和氰基；R4ci 选自卤素、(C「C4)-烧基、(C3-C7)-环烷基-CvH2v-、羟基、(C「C4)-烧基-0-、 W「C4)-烷基-S (0) m-、R41-N (R42) -、Het2, R41-N (R42) -C (0) -、Het2-C (0)-、氰基、 R41-N(R42)-S(O)2-和Het2-S(O)2-,其中所有的R4tl取代基彼此独立并且可以是相同或不同的；R41选自氢和(C1-C4)-烷基，其中所有的R41基团彼此独立并且可以是相同或不同的； R42选自氢和(C1-C4)-烷基，其中所有的R42基团彼此独立并且可以是相同或不同的； Y 选自 N、CH 和 C( (C1-C4)-烷基)；杂芳基为5元或6元芳族单环杂环基团，所述基团含有1或2个相同或不同的选自N、 0和S的环杂原子，其中环氮原子之一可携带氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，并且其中所述杂芳基基团通过环碳原子连接；Het1为4元至7元饱和单环杂环基团，所述基团含有1或2个相同或不同的选自N、0 和S的环杂原子，其中所述基团Het1通过环碳原子或环氮原子连接，其中环氮原子可以携带氢原子或选自(C1-C4)-烷基和(C1-C6)-烷基-O-C(O)-的取代基，其中环硫原子可以携带 1或2个氧代基团，并且其中Het1任选在环碳原子上取代有一个或多个相同或不同的选自氟、(C1-C4)-烷基和氧代的取代基；Het2为4元至7元饱和单环杂环基团，所述杂环基团含有所述Het2基团籍其得以连接的环氮原子和任选的选自N、0和S的额外环杂原子，其中所述额外环氮原子携带氢原子或选自(C1-C4)-烷基和(C1-C6)-烷基-O-C(O)-的取代基，其中所述环硫原子可携带1或 2个氧代基团，并且其中Het2任选在环碳原子上取代有一个或多个相同或不同的选自氟、 (C1-C4)-烷基和氧代的取代基；m选自0、1和2，其中所有的数目m彼此独立并且可以是相同或不同的； η选自0、1和 2 ；P禾口 q为2 ；ν选自0、1和2，其中所有的数目ν彼此独立并且可以是相同或不同的；其中所有的烷基基团彼此独立并且任选取代有一个或多个氟原子；其中除非另有指明，所有的环烷基基团彼此独立并且任选取代有一个或多个相同或不 同的选自下述的取代基氟和(C1-C4)-烷基；其中R1和R5中出现的所有苯基和杂芳基基团彼此独立并且任选取代有一个或多个 相同或不同的选自下述的取代基卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷 基-S (O)2-和氰基6.权利要求1-5中一项或多项所述的任意立体异构形式或任意比例立体异构形式的 混合物形式的式Ia或Λ化合物或其生理学上可接受的盐，或其它们中任一种生理学上可 接受的溶剂化物，其中1、2或3个R基团彼此独立地选自氢、(C3-C7)-环烷基和任选取代有 1、2或3个相同或不同的R1取代基的(C1-C6)-烷基；或者这些R基团中的两个与相同碳原 子连接一起为二价的(C2-C5)-烷基基团，并且所有其它R基团为氢7.权利要求1-6中一项或多项所述的任意立体异构形式或任意比例立体异构形式的 混合物形式的式Ia或Λ化合物或其生理学上可接受的盐，或它们中任一种生理学上可接 受的溶剂化物，其为式Ia的化合物8.权利要求1-6中一项或多项所述的任意立体异构形式或任意比例立体异构形式的 混合物形式的式Ia或Λ化合物或其生理学上可接受的盐，或它们中任一种生理学上可接 受的溶剂化物，其为式Λ的化合物9.用于制备权利要求1-8中一项或多项所述的式Ia或Λ化合物或其盐或其溶剂化物 的方法，所述方法包括使式IIa或IIb的化合物与式III的化合物反应，得到式IVa或IVb 的化合物，10.权利要求1-8中一项或多项所述的式Ia或Λ化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任一种生理学上可接受的溶剂化物，其用作药物11.药物组合物，其包含权利要求1-8中一项或多项所述的至少一种式Ia或Λ化合物或其生理学上可接受的盐或其它们中任一种生理学上可接受的溶剂化物和药用载体12.权利要求1-8中一项或多项所述的式Ia或Λ化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任一种生理学上可接受的溶剂化物在制备用于治疗高血压、心力衰竭、心脏梗塞、心绞痛、心功能不全、心脏肥大、心肌纤维化、血管肥厚、左心室功能紊乱、再狭窄、肾纤维化、 肾缺血、肾功能衰竭、肾功能不全、肾病、视网膜病变、局部缺血性或阻塞性外周循环病症、 青光眼或终末器官损伤的药物中的用途

本发明涉及式Ia和Λ的环状吲嗪羧酰胺和氮杂吲嗪羧酰胺，其是有价值的药物活性化合物