取代的7-氮杂-吲唑类，含有其的组合物，制备方法及其用途制作方法

A·奈尔, B·罗南, C·索艾尔, E·巴奎, F·维维安尼, K·比杰加德, M·塔巴特, M·多德森, M·帕特克, M·斯姆尔西纳, M·阿克曼-伯里尔, V·勒罗伊

2011年6月15日

2006年8月1日

2005年8月4日

艾文蒂斯药品公司

A61P27/02GK102093353SQ201110032610

氮杂 吲唑类 取代 含有

1.以下通式(I)的产物2.权利要求1的产物，特征在于1)A和Ar是独立选自芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代 的杂环基和取代的环烷基；2)L是选自NH、NH-SO2, SO2NH, NH-CH2, CH2-NH, CH2-CO-NH, NH-CO-CH2, NH-CH2-CO, CO-CH2-NH, NH-CO-NH、NH-CS-NH, NH-CO-O, O-CO-NH、CH2-NH-CO-NH, NH-CO-NH-CH2 禾口 NH-CO-CH2-CO-NH ；4) R3是选自NH2或NHCO R" 3，且R" 3是选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环 烷基、杂环基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环 烷基和取代的杂环基；3.权利要求1或2的产物，特征在于Ar是选自噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、喁唑 基、异p恶唑基、异噻唑基、噻二唑基，吡唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并ρ恶唑 基和苯并噻唑基；任选地被取代4.权利要求1或2的产物，特征在于Ar-L-A是5.权利要求1的产物，特征在于L-A是选自NH-C0-NH-A和NH-S02_A6.权利要求1的产物，特征在于A是选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯 基、嘴唑基、噻唑基、异◎恶唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯 并#恶唑基和苯并噻唑基；任选地被取代7.权利要求6的产物，特征在于A是选自苯基、吡唑基和异,恶唑基；任选地被取代8.权利要求1的产物，特征在于A被选自卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、0-烷 基、0-芳基、0-杂芳基、S-烷基、S-芳基、S-杂芳基的第一取代基取代，各自任选地被一个 或多个选自(C1-C3)烷基、卤素和O-(C1-C3)烷基的取代基取代9.权利要求8的产物，特征在于A被选自F、Cl、Br、I、OH、SH、SO3M,C00M、CN、 NO2, C0N(R8) (R9)、N(R8)C0(R9)、(C1-C3)烷基 _0H、(C1-C3)烷基 _N(R8) (R9)、(C1-C3)烷 基-(RlO)、(C1-C3)烷基-C00H、N(R8) (R9)的第二取代基取代；其中R8和R9是独立选自H、 (C1-C3)烷基、卤代的(C1-C3)烷基、(C1-C3)烧基 MUC1-C3)烷基-O(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷 基 NH2、(C1-C3)烷基 N(R8) (R9)、(C1-C3)烷基 C00M、(C1-C3)烷基 SO3M ；其中，当 R8 和 R9 同 时不是H时，其可以连接以形成具有5-7个环构件的环，所述环构件含有1-3个杂原子；其中，M是H或选自Li、Na和K的碱金属的阳离子；且其中RlO是H或者是任选取代的含有 2-7个碳原子和1-3个选自N、0和S的杂原子的非芳香杂环10.权利要求1的产物，特征在于A是选自苯基、吡唑基和异#恶唑基；任选地被卤素、 (C1-C4)烷基、卤代的(C1-C3)烷基、O-(C1-C4)烷基、S-(C1-C4)烷基、卤代的O-(C1-C4)烷基 及卤代的S-(C1-C4)烷基取代；当A被二取代时，A的两个取代基可以形成具有5-7个环构 件的环，所述环构件含有0-3个选自0、N和S的杂原子11.根据权利要求1-10任一项的产物，特征在于其是选自1-[4-(3-氨基-IH-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯 基)脲；噻吩-3-羧酸(6-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)脲基]-苯基}-1Η-吡唑并[3， 4-b]吡啶-3-基)酰胺；和N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)苯基]-2，3-二氯苯磺酰胺12.药物，特征在于其含有根据权利要求1-11任一项的式(I)的产物，或该化合物与药 学上可接受的酸的加成盐，还或者式(I)的产物的水合物或溶剂合物13.含有与药学上可接受到赋形剂组合的上述权利要求任一项的产物的药物组合物14.权利要求1-11任一项的产物作为抑制一种或多种激酶催化的反应的抑制剂的应用15.权利要求14的应用，特征在于激酶是选自FAK、KDR和Tie216.权利要求1-11任一项的产物在制备用于治疗病理症状的药物的应用17.权利要求16的应用，特征在于病理症状是癌症18.权利要求16或17的应用，特征在于病理症状是选自风湿性关节炎、骨性关节炎和 /或其伴随的疼痛、肠的炎性疾病如溃疡性结肠炎或节段性回肠炎、眼病理如年龄有关的黄 斑变性、糖尿病视网膜病变、慢性炎症、银屑病和特别的癌症如卡波西肉瘤或初期血管瘤19.权利要求1-11的任一项的产物的根据权利要求16-18在治疗或预防病理症状中的 应用，特征在于产物是单独给药或与其他活性成分尤其是如细胞中毒素产物、抑制细胞产 物、抗血管生成产物或抗转移产物等抗癌试剂联合给药

本发明特别涉及新的化学化合物，具体地是新的取代的7-氮杂吲哚类化合物，涉 及含有其的组合物，和其作为药物的应用更特别地，本发明涉及通过调节蛋白质尤其是激酶的活性而显示出抗癌活性的新 的特殊的7-氮杂吲哚类迄今，用于化疗的大多数商业化的化合物引起相当大的关于副作用和病人耐受性 的问题这些作用可以在让这些所使用的药物选择性地作用于癌细胞而不是正常细胞的方 法中被限制，因此，用于限制这些化疗的不良效果的解决方案之一包括使用作用于代谢途 径或构成这些途径的单元的药物，所述途径或其组成单元主要是在癌细胞中被表达，将在 正常细胞中稍微显现或根本不显现蛋白激酶是一类这样的酶，其催化蛋白质特定残基如酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残 基的羟基的磷酸化这样的磷酸化可以大大地改变蛋白质的功能；因此，蛋白激酶在大量不 同的细胞过程中的调节中具有重要作用，该过程具体包括新成代谢、细胞增殖、细胞分化、 细胞迁移或细胞存活在涉及蛋白激酶活性的不同细胞功能中，某些过程代表对于治疗癌 疾病及其他疾病的有用的靶点