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用作食欲肽拮抗剂的3-氮杂二环[4.1.0]庚烷制作方法

  • 专利名称
    用作食欲肽拮抗剂的3-氮杂二环[4.1.0]庚烷制作方法
  • 发明者
    D.阿曼蒂尼, F.帕沃尼, F.费罗尼, M.贾诺蒂, R.迪法比奥
  • 公开日
    2012年5月16日
  • 申请日期
    2010年4月23日
  • 优先权日
    2009年4月24日
  • 申请人
    葛兰素集团有限公司
  • 文档编号
    A61P25/30GK102459229SQ201080028543
  • 关键字
  • 权利要求
    1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐2.根据权利要求1的化合物,其中所述化合物是反式(1R,4S,6R)_构型3.根据权利要求1或权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐,其中X为04.根据权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中Ar1为吡啶基5.根据权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中Ar2为吡啶基6.根据权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中Ar2为被甲基和被选自下列的基团所取代的吡啶基乙氧基、丙氧基、苯基、三唑基^恶唑基、噻唑基^恶二唑基或嘧啶基7.根据权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中Ar1和Ar2都为吡啶基8.根据权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中Ar1为被-CF3取代的吡啶基,且Ar2为被甲基和被选自下列的基团所取代的吡啶基苯基、三唑基、ρ恶唑基、 噻唑基、》 恶二唑基或嘧啶基9.式(I)化合物或其药学上可接受的盐,所述化合物选自(1R,4S,6R) -3- {[6-甲基-3-(丙氧基)-2-吡啶基]羰基} _4_ ({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(lR,4S,6R)-3-{[6-甲基_3_(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}_4_(R4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(1R,4S,6R) -3- {[3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基} _4_ ({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(1R,4S,6R) -3- {[3-(乙氧基)~6~甲基-2-吡啶基]羰基} _4_ ({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(1R,4S,6R) -3- {[3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基} _4_ ({[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(1R,4S,6R) -3- {[3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基} _4_ ({[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(1R,4S,6R) -3- [ (6-甲基-3-苯基-2-吡啶基)羰基]_4_ ({[5-(三氟甲基)_2_嘧啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(1R,4S,6R) -4- ({[5-(甲氧基)-2-嘧啶基]氧基}甲基)_3_ [ (6-甲基-3-苯基-2-吡啶基)羰基]-3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(1R,4S,6R) -3- [ (6-甲基-3-苯基-2-吡啶基)羰基]_4_ ({W-(三氟甲基)-3-哒嗪基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(lR,4S,6R)-3-{[6-甲基_3_ (2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} _4_ ({W-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(1^45,61 )-4-{[(5-氯-3-氟-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(lR,4S,6R)-4-({[3-氟_5_(三氟甲基)_2_吡啶基]氧基}甲基)-3-{[6_甲基-3- (2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(lR,4S,6R)-3-{[6-甲基_3_(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}_4_({[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;6-[({(lR,4S,6R)-3-[(6-甲基-3-苯基-2-吡啶基)羰基]_3_ 氮杂双环[4. 1.0] 庚-4-基}甲基)氧基]-3-吡啶甲腈;(1R,4S,6R) -4- ({W-(甲氧基)-2-吡啶基]氧基}甲基)_3_ [ (6-甲基-3-苯基-2-吡啶基)羰基]-3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(lR,4S,6R)-3-{[6-甲基_3_(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}_4_({[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(1R,4S,6R) -3- {[5-甲基-2- (2-嘧啶基)苯基]羰基} -4- ({[6-(三氟甲基)_3_哒嗪基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(lR,4S,6R)-4-{[(4,5-二氯-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[6_ 甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(lR,4S,6R)-4-{[(2,6-二氯-4-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[6_ 甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(lR,4S,6R)-4-{[(4,6-二氯-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[6_ 甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(lR,4S,6R)-3-{[6-甲基_3_(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}_4_(R4-(三氟甲基)-2-嘧啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(lR,4S,6R)-3-{[6-甲基_3_(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}_4_({[2-(三氟甲基)-4-嘧啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(1R,4S,6R) -3- {[6-甲基-3- (2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-吡啶基]羰基} -4- ({[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(lR,4S,6R)-3-{[6-甲基-3-(3-甲基 _1,2,4-螺二 唑-5-基)-2-吡啶基]羰基} -4- ({[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(lR,4S,6R)-3-{[6-甲基-3-(3-甲基 _1,2,4__恶二 唑-5-基)-2-吡啶基]羰基} -4- {[ (3-甲基-2-吡嗪基)氧基]甲基} -3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(lR,4S,6R)-3-{[6-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-ρ恶二唑-5-基)-2-吡啶基]羰基} -4- ({W-(三氟甲基)-3-哒嗪基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;2-[({(lR,4S,6R)-3-[(6-甲基-3-苯基-2-吡啶基)羰基]_3_ 氮杂双环[4. 1.0] 庚-4-基}甲基)氧基]-1,3-苯并w恶唑;(1R,4S,6R) -4- {[ (5-氟-2-吡啶基)氧基]甲基} -3- {[6-甲基-3- (2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(1R,4S,6R) -4- {[ 氟-2-吡啶基)氧基]甲基} -3- {[6-甲基-3- (2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(1R,4S,6R) -3- {[6-甲基-3- (2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} _4_ ({[6-甲基-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(1R,4S,6R) -4- {[ (6-氯-2-吡啶基)氧基]甲基} -3- {[6-甲基-3- (2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(lR,4S,6R)-4-{[(3,5-二氯-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[6_ 甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(1R,4S,6R) -4- {[ 氯-2-吡啶基)氧基]甲基} -3- {[6-甲基-3- (2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(1R,4S,6R) -4- {[ (5-氯-2-吡啶基)氧基]甲基} -3- {[6-甲基-3- (2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(1R,4S,6R) -4- {[ (3-氯-2-吡啶基)氧基]甲基} -3- {[6-甲基-3- (2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(1R,4S,6R) -3-{[6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-吡啶基]羰基} -4-({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(1R,4S,6R) -3-{[6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-吡啶基]羰基} -4-({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(lR,4S,6R)-3-{[3-(5-乙基-1,3_ ρ恶唑-2-基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基} -4- ({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(lR,4S,6R)-3-{[6-甲基-3- -甲基 _1,3_ 噻唑-2-基)_2_ 吡啶基]羰基} -4- ({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(lR,4S,6R)-3-{[6-甲基-3-(3-甲基 _1,2,4-螺二 唑-5-基)-2-吡啶基]羰基} -4- ({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(lR,4S,6R)-3-{[6-甲基_3_(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}_4_({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(1R,4S,6R) -3- [ (6-甲基-3-苯基-2-吡啶基)羰基]_4_ ({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(1R,4S,6R) -3- {[6-甲基-3- (1H-吡唑-1-基)-2-吡啶基]羰基} -4- ({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(lR,4S,6R)-3-{[6-甲基_3_ (2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} _4_ ({[5-(三氟甲基)-2-吡嗪基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;3-甲基-1- {[ (1R,4S,6R) -4- ({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)_3_氮杂双环[4. 1. 0]庚-3-基]羰基}-5H-咪唑并[5,Ι-a]异吲哚;(1R,4S,6R) -3- {[5-甲基-2- (2-嘧啶基)苯基]羰基} _4_ ({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(lR,4S,6R)-4-{2-[(5-氟-2-吡啶基)氧基]乙基}-3-{[6_ 甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(lS,4S,6S)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}_4_(R4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(1S,4S,6S) -3- {[3- (2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} _4_ (R4-(三氟甲基)-2-吡啶基] 氧基}甲基)-3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(1S,4S,6S) -3- {[5-甲基-2- (2-嘧啶基)苯基]羰基} _4_ (R4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(15,45,6幻-4-{2-[(5-氟-2-吡啶基)氧基]乙基}-3-{[6_ 甲基-3_(2Η_1,2,3-三唑-2-基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(lS,4S,6S)-4-{2-[(5-氟-2-吡啶基)氧基]乙基}-3-{[6_ 甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(1R,4S,6R) -3- [ (6-甲基-2-吡啶基)羰基]_4_ ({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基} 甲基)-3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(1R,4S,6R) -3- [ (3-氯_6_甲基-2-吡啶基)羰基]_4_ ({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基] 氧基}甲基)-3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(1R,4S,6R) -3- [ (3-氯_6_甲基-2-吡啶基)羰基]_4_ ({[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基] 氧基}甲基)-3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(1R,4S,6R) -3- [ (3-氯_6_甲基-2-吡啶基)羰基]_4_ ({[5-(三氟甲基)-2-吡嗪基] 氧基}甲基)-3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(lR,4S,6R)-3-{[6-甲基_3_(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}_4_({W-(三氟甲基)-3-哒嗪基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;2-甲基-6- {[ ((1R,4S,6R) -3- {W-甲基-3- (2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮杂双环[4. 1. 0]庚-4-基)甲基]氧基} -3-吡啶甲腈;(lR,4S,6R)-4-{[(4,6-二甲基-2-嘧啶基)氧基]甲基}-3-{[6_ 甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(lR,4S,6R)-4-{[(5,6-二甲基-2-吡嗪基)氧基]甲基}-3-{[6_ 甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(1R,4S,6R) -3- {[6-甲基-3- (2-嘧啶基)_2_ 吡啶基]羰基} -4- (2- {[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}乙基)-3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(1R,4S,6R) -3- [ (3-氯_6_甲基-2-吡啶基)羰基]-4- {2- [ (5-氟-2-吡啶基)氧基]乙基} -3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(1^45,61 )-4-{2-[(4,6-二甲基-2-嘧啶基)氧基]乙基}-3-{[6_ 甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(1R,4S,6R) -3- {[6-甲基-3- (2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} -4- [2- (3-吡啶氧基)乙基]-3-氮杂双环[4. 1.0]庚烷;(lS,4S,6S)-4-{2-[(5-氟 _2_ 吡啶基)氧基]乙基}-3-{[6_ 甲基-3_(1Η_ 吡唑-1-基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(1S,4S,6S) -3- {[6-甲基-3- (2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} _4_ ({[4-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(1S,4S,6S) -3-{[6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-吡啶基]羰基} -4-({[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(lS,4S,6Q-4-{[(2,6-二氯-4-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[6_ 甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(lS,4S,6Q-4-{[(4,6-二氯-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[6_ 甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(1S,4S,6S) -4- {[ (4,6- 二氯-2-吡啶基)氧基]甲基} -3- {[3- (2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(1S,4S,6S) -4- {[ 氯-2-吡啶基)氧基]甲基} -3- {[6-甲基-3- (2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(15,45,6幻-4-{[(4-氯-2-吡啶基)氧基]甲基} _3_{[3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基] 羰基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷;(lS,4S,6S)-3-{[3-QH-l,2,3-三唑-2-基)_2_ 吡啶基]羰基}_4-({!4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(lS,4S,6S)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}_4_({[5-(三氟甲基)-2-吡嗪基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(11 ,45,610-4-{[(5-氟-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-[(2_ 甲基-5-苯基-1,3-噻唑-4-基)羰基]-3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(11 ,45,610-4-{[(4-氟-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-[(2_ 甲基-5-苯基-1,3-噻唑-4-基)羰基]-3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;(11 ,45,610-4-{[(6-氟-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-[(2_ 甲基-5-苯基-1,3-噻唑-4-基)羰基]-3-氮杂双环[4. 1. 0]庚烷;和(11 ,45,610-4-{[(5-氯-3-氟-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-[(2_ 甲基-5-苯基-1, 3-噻唑-4-基)羰基]-3-氮杂双环[4. 1.0]庚烷10.根据权利要求1-9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其用于治疗11.根据权利要求1-9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其用于治疗需要人食欲肽受体的拮抗剂的疾病或病症12.根据权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述疾病或病症为睡眠疾病、抑郁症或心境障碍,焦虑症,物质关联疾病或进食障碍13.根据权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述疾病或病症为睡眠疾病14.根据权利要求13的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述睡眠疾病选自睡眠障碍,如原发性失眠(307. 42)、原发性睡眠过度(307. 44)、发作性睡病(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780. 59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未另外指明的睡眠障碍(307.47);原发性睡眠障碍,如深眠状态,如恶梦障碍(307. 47)、夜惊症(307. 46)、梦游症(307. 46)和未有另外指明的深眠状态(307.47);与其它精神障碍相关的睡眠障碍,如与其它精神障碍相关的失眠(307.42)和与其它精神障碍相关的睡眠过度(307.44);—般内科疾病导致的睡眠障碍,尤其是与疾病如神经障碍、神经性疼痛、下肢不宁综合征、心脏病和肺病相关的睡眠疾病;以及物质引起的睡眠障碍,包括亚型失眠型、睡眠过度型、深眠状态型和混合型; 睡眠性呼吸暂停和时差综合征15.权利要求1至9中任一项限定的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗需要人食欲肽受体的拮抗剂的疾病或病症的药物中的用途16.根据权利要求15的用途,其中所述疾病或病症为睡眠疾病、抑郁症或心境障碍、焦虑症、物质关联疾病或进食障碍17.根据权利要求16的用途,其中所述疾病或病症为睡眠疾病18.根据权利要求17的用途,其中所述睡眠疾病选自睡眠障碍,如原发性失眠(307. 42)、原发性睡眠过度(307. 44)、发作性睡病(347)、与呼吸有关的睡眠障碍 (780. 59)、昼夜节律睡眠障碍(307. 45)和未另外指明的睡眠障碍(307. 47);原发性睡眠障碍,如深眠状态,如恶梦障碍(307. 47)、夜惊症(307. 46)、梦游症(307. 46)和未有另外指明的深眠状态(307.47);与其它精神障碍相关的睡眠障碍,如与其它精神障碍相关的失眠 (307.42)和与其它精神障碍相关的睡眠过度(307.44);—般内科疾病导致的睡眠障碍,尤其是与疾病如神经障碍、神经性疼痛、下肢不宁综合征、心脏病和肺病相关的睡眠疾病;以及物质引起的睡眠障碍,包括亚型失眠型、睡眠过度型、深眠状态型和混合型;睡眠性呼吸暂停和时差综合征19.治疗在需要的患者中需要人食欲肽受体的拮抗剂的疾病或病症的方法,其包括向所述患者给药有效量的权利要求1至9中任一项限定的化合物或其药学上可接受的盐120.根据权利要求19的方法,其中所述疾病或病症为睡眠疾病、抑郁症或心境障碍、焦虑症、物质关联疾病或进食障碍21.根据权利要求20的方法,其中所述疾病或病症为睡眠疾病22.根据权利要求21的方法,其中所述睡眠疾病选自睡眠障碍,如原发性失眠(307. 42)、原发性睡眠过度(307. 44)、发作性睡病(347)、与呼吸有关的睡眠障碍 (780. 59)、昼夜节律睡眠障碍(307. 45)和未另外指明的睡眠障碍(307. 47);原发性睡眠障碍,如深眠状态,如恶梦障碍(307. 47)、夜惊症(307. 46)、梦游症(307. 46)和未有另外指明的深眠状态(307.47);与其它精神障碍相关的睡眠障碍,如与其它精神障碍相关的失眠 (307.42)和与其它精神障碍相关的睡眠过度(307.44);—般内科疾病导致的睡眠障碍,尤其是与疾病如神经障碍、神经性疼痛、下肢不宁综合征、心脏病和肺病相关的睡眠疾病;以及物质引起的睡眠障碍,包括亚型失眠型、睡眠过度型、深眠状态型和混合型;睡眠性呼吸暂停和时差综合征23.药物组合物,其包括a)权利要求1至9中任一项限定的化合物或其药学上可接受的盐,以及b) —种或多种药学上可接受的载体
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专利名称:用作食欲肽拮抗剂的3-氮杂二环[4.1.0]庚烷的制作方法用作食欲肽拮抗剂的3-氮杂二环[4. 1. 0]庚烷本发明涉及3-氮杂二环[4. 1. 0]庚烷衍生物及其作为药物的用途。许多医学上显著的生物学过程受到参与涉及G-蛋白和/或第二信使的信号转导途径的蛋白的介导。编码人7-跨膜G-蛋白偶联神经肽受体食欲肽-1 (HFGAN72)的多肽和多核苷酸已经被鉴定并公开于EP875565、EP875566和WO 96/34877中。编码第二人食欲肽受体,食欲肽-2 (HFGANP)的多肽和多核苷酸已经被鉴定且描述于EP893498中。编码对于食欲肽-1受体例如食欲肽_A(Lig72A)为配体的多肽的多肽和多核苷酸公开于EP849361中。食欲肽配体和受体体系自从其被发现以来已经被充分的表征了(参见例如 Sakurai, T.等人(1998)Cell,92 第 573-585 页;Smart 等人(1999)British Journal of Pharmacology 128 第 1-3 页;Willie 等人(2001)Ann. Rev. Neurosciences 24 第 429-458 页;Sakurai (2007) Nature Reviews Neuroscience 8第 171—181 页;Ohno禾口 Sakurai (2008) Front. Neuroendocrinology 29第70-87页)。从这些研究中,已经清楚地看到食欲肽和食欲肽受体在哺乳动物中起很多重要的生理作用,且开辟对于开发多种如下描述的疾病和病症新的治疗方法的可能性。实验已经表明中枢给药配体食欲肽-A在4小时期间于自由喂养的大鼠中刺激食物摄取。该增加比接受载体的对照大鼠大约高4倍。这些数据表明食欲肽-A可为食欲的内源性调节剂(Sakurai, Τ.等人(1998)Cell,92 第 573-585 页;Peyron 等人(1998) J. Neurosciences 18 第 9996-10015 页;Willie 等人(2001) Ann. Rev. Neurosciences 24 第 429-458页)。因此,食欲肽-A受体的拮抗剂可用于治疗肥胖和糖尿病。在其支持论据中,已经表明食欲肽受体拮抗剂SB334867在大鼠中有效地降低了嗜好性进食(hedonic eating) (White等人000 P印tides 26第2231-2238页),以及也在大鼠中减弱了高脂肪颗粒的自我给药(Nair 等人(2008)British Journal of Pharmacology,网上公开于 2008 年 1 月观日)。对于治疗肥胖和其他进食障碍寻求新的治疗方法是一个重大的挑战。根据WHO定义,于西方社会中,在39例研究中,平均35%的患者超重,且另外的22%临床型肥胖。据估计在美国5. 7%的总的医疗保健费用是肥胖造成的。约85%的II型糖尿病患者为肥胖的。 对于所有的糖尿病患者饮食和运动是重要的。在西方国家中诊断的糖尿病发病率通常为 5%,且据估计有相等数量的未被诊断的患者。肥胖和II型糖尿病的发病率在上升,表明当前治疗的不相适应,其或者是无效的或者具有毒性危险包括心血管作用。使用磺酰基脲或胰岛素治疗糖尿病可引起低血糖,而二甲双胍引起GI副作用。已经表明对于II型糖尿病的药物治疗不能降低该疾病的长期并发症。胰岛素敏化剂对于很多糖尿病患者是有用的, 然而它们并不具有抗肥胖作用。除了在食物摄取中具有作用之外,食欲肽体系也在睡眠和失眠中涉及到。大鼠睡眠/EEG研究已经表明当在正常睡眠期开始时给药,中枢给药食欲肽_A(食欲肽受体的激动剂)引起在唤醒上的剂量相关的增加,很大程度上其代价为快波睡眠和慢波睡眠2的减少(Hagan 等人(1999)Proc. Natl. Acad. ki. 96 第 10911-10916 页)。食欲肽体系在睡眠和失眠中的作用已经明确确立(SakuraU2007)Nature Reviews Neuroscience 8第 171-181 页;Ohno 禾口 Sakurai (2008) Front. Neuroendocrinology 29 第 70—87 页;ChemelIi 等人(1999)Cell 98 第 437-451 页;Lee 等人(2005) J. Neuroscience 25 第 6716-6720 页;Piper 等人 Q000) European J Neuroscience 12 第 7洸_730 页,以及 Smart 和 Jerman (2002) Pharmacology and Therapeutics 94 第 51-61 页)。因此,食欲肽受体的拮抗剂可用于治疗睡眠障碍包括失眠。使用食欲肽受体拮抗剂如SB334867在大鼠(参见例如Smith等人(2003) Neuroscience Letters 341第256-258页)中以及新近在犬类和人类(Brisbare-Roch 等人(2007)Nature Medicine 13(2)第 150-155 页)中的研究进一步支持了该论点。此外,最近的研究已经表明食欲肽拮抗剂在治疗激发性疾病(motivational disorders),如与寻觅奖赏行为相关的疾病(disorders related to reward seeking behaviours)例如药物成瘾和物质滥用(Borgland 等人 O006)Neuron 49(4)第 589-601 页;Boutrel 等人(2005)Proc. Natl. Acad. Sci. 102(52)第 19168-19173 页;Harris 等人 (2005) Nature 437 第 556-559 页)中的作用。国际专利申请 W099/09024、W099/58533、W000/47577 和 W000/47580 公开了苯基脲衍生物以及W000/47576公开了喹啉基肉桂酰胺衍生物,作为食欲肽受体拮抗剂。 W005/118548公开了取代的1,2,3,4_四氢异喹啉衍生物作为食欲肽拮抗剂。W001/96302、W002/44172、W002/89800、W003/002559、W003/002561、W003/032991、 W003/037847,ff003/04171Uff008/03825Uff009/003993 和 W009/003997 均公开环状胺衍生物。本发明化合物具有良好的生物利用度和脑渗透性。本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐,本发明涉及3-氮杂双环[4.1.0]庚烷衍生物(I)及其作为食欲肽受体拮抗剂的用途。
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