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作为钾通道调节剂的4-(n-氮杂环烷基)酰苯胺衍生物制作方法

  • 专利名称
    作为钾通道调节剂的4-(n-氮杂环烷基)酰苯胺衍生物制作方法
  • 发明者
    J-M·韦尼耶, 玛莎·德拉罗萨, H·陈, J·Z·吴, 加里·李·拉尔森, 兰·韦恩·切尼
  • 公开日
    2013年1月9日
  • 申请日期
    2011年1月25日
  • 优先权日
    2010年2月1日
  • 申请人
    威朗国际制药公司
  • 文档编号
    A01N37/36GK102869250SQ201180016151
  • 关键字
  • 权利要求
    1.治疗或预防受到选自KCNQ2/3、KCNQ4和KCNQ5的至少一种钾离子通道的调节影响的疾病、病症或病况的方法,其包括将化合物A2.化合物A
  • 技术领域
    本发明涉及激活或以其它方式调节电压门控钾通道的新型化合物该化合物可用于治疗和预防受钾离子通道的调节影响的疾病和病症一种这样的病症是癫痫发作
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  • 专利详情
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  • 权力要求
  • 说明书
  • 法律状态
专利名称:作为钾通道调节剂的4-(n-氮杂环烷基)酰苯胺衍生物的制作方法癫痫症是一种众所周知的疾病,其发病率占人口的约3%。大约30%的癫痫症患者对现有的疗法没有应答。这些不幸的患者(其在全世界的数量达到几十万人)必须应对不受控制的癫痫发作以及由此引起的如健康保险、就业以及驾驶等关键生活领域中的选择变窄。已经发现瑞替加滨(N-[2-氨基-4-(4-氟苄基氨基)苯基]氨基甲酸,乙酯)(美国专利号5,384,330)能有效治疗癫痫发作病,还发现其可用于治疗疼痛。已经发现瑞替加滨在药物难治型癫痫症模型中特别有效。Bialer, M.等人,Epilepsy Research1999, 34, 1-41 ;Blackburn-Munro 和 Jensen,Eur. J.Pharmacol.2003,460, 109-116 ;ffickenden, A. D.等人,Expert Opin. Tlier. Patents, 2004, 14(4) “良性家族性新生儿惊厥”,一种遗传性癫痫症形式,与KCNQ2/3通道中的突变有关。Biervert, C.等人,Science 1998, 27, 403-06 ;Singh, N. A.,等 A , Nat.Genet. 1998, 18, 25-29 ;Charlier, C.等人,Nat. Genet. 1998, 18, 53-55 ;Rogawski, Trendsin Neurosciences 2000,23,393-398。随后的研究已经证实瑞替加滨的一个重要的作用位点是 KCNQ2/3 通道。ffickenden, A. D.等人,Mol. Pharmacol. 2000,58,591-600 ;Main, Μ.J.等人,Mol. Pharmcol. 2000,58,253-62。瑞替加滨已显示可增加静息膜典韦下该通道的电导,其可能的机制涉及KCNQ 2/3通道的激活门的结合。Wuttke,T.V.,等人,Mol.Pharmacol. 2005。此外,瑞替加滨已显示能增加神经元M电流,并增加KCNQ 2/3通道的开放概率。Delmas, P.和 Brown, D. A. Nat. Rev5NeuroSci. , vol. 6, 2005, 850-62 ;Tatulian, L.和 Brown, D. A. , J. Physaol,, (2003) 549, 57-63。对疗法最为耐受的癫痫发作类型是所谓的“复杂部分癫痫发作”。瑞替加滨对多种癫痫发作模型起作用,包括如上所述的药物难治型癫痫症模型。由于瑞替加滨的广谱活性以及其不同寻常的分子机制,瑞替加滨有望对多种癫痫发作类型形成有效控制,包括已经对治疗耐受的复杂部分癫痫发作。Porter, R. J. , Nohria, V.,和 Rundfeldt, C. , Neurotherapeutics, 2007, vol. 4, 149-154。对瑞替加滨作为钾通道开放剂的任何已经启发了在与瑞替加滨具有共同结构特征的化合物中寻找能影响钾离子通道开放或以其它方式调节钾离子通道的其它化合物。附图概述图Ia-C显示了大鼠中三种不同剂量水平下的药物代谢动力学/药效动力学(PK/PD)应答。图Ia显示了在O. 75mg/kg剂量下的PK/H)数据;图Ib显示了在1.5mg/kg剂量下的PK/ro数据;图Ic显示了在3. Omg/kg剂量下的PK/ro数据。发明概述在本发明人设计优于瑞替加滨的钾通道调节化合物(如下文所示,其为一种苄胺衍生物)的尝试中,他们在一系列四氢异喹啉衍生物特别是具有下文式IA的结构的对-N-(l,2,3,4-四氢)异喹啉基酰苯胺和氨基甲酸酯以及其多种硫类似物中发现了令人惊讶的且特别有前景的特性本发明提供了式IA的化合物,其中X=O或S;Y是O或S;q=1或0;并且其他取代基如本文中所定义。该化合物可以影响电压门控钾通道的开放或以其他方式调节电压门控钾通道。该化合物可用于治疗和预防受钾离子通道的激活或调节影响的疾病和病症。一种这样的病症是癫痫发作。

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