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氮杂二环式化合物或其盐制作方法

  • 专利名称
    氮杂二环式化合物或其盐制作方法
  • 发明者
    北出诚, 吉村千穗子, 大久保秀一, 宇野贵夫, 山下智史, 河合祐一, 鸳海宏美
  • 公开日
    2012年5月23日
  • 申请日期
    2010年7月9日
  • 优先权日
    2009年7月10日
  • 申请人
    大鹏药品工业株式会社
  • 文档编号
    A61P35/02GK102471335SQ20108003114
  • 关键字
  • 权利要求
    1.一种化合物或其盐,其特征在于 该化合物由下述通式(I)表示,2.如权利要求1所述的化合物或其盐,其特征在于R1为可以有取代基的具有1 3个选自N、S和0的杂原子的单环性的5 6元不饱和杂环基和可以有取代基的具有1 3个选自N、S和0的杂原子的二环性的9 10元的不饱和杂环基3.如权利要求1或2所述的化合物或其盐,其特征在于R2为可以有卤原子的碳原子数1 6的烷基或碳原子数2 6的烯基4.如权利要求1 3中任一项所述的化合物或其盐,其特征在于 R3为-C0-R5,R5为氨基、单或二(碳原子数1 6的烷基)氨基5.如权利要求1 4中任一项所述的化合物或其盐,其特征在于 X2 为 N, X3 和 X4 为 CH06.如权利要求1 5中任一项所述的化合物或其盐,其特征在于R1为可以有取代基的IH-咪唑-1-基、可以有取代基的吡唑-4-基、可以有取代基的噻吩-3-基、可以有取代基的呋喃-2-基、可以有取代基的吡啶-3-基、可以有取代基的吡啶-4-基、可以有取代基的吲哚-5-基、可以有取代基的IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、可以有取代基的苯并呋喃-2-基、可以有取代基的喹啉-3-基、可以有取代基的5,6,7,8_四氢喹啉-3-基中的任意一种7.如权利要求1 6中任一项所述的化合物或其盐,其特征在于Y1和Y3为CH,Y2和Y4中的任意1个或2个为C-R4,其它的为CH,R4为卤原子、单或二 (碳原子数1 6的烷基)氨基或者可以有具有1个或2个N、S、0中的任意1个杂原子的单环性的5 7元的饱和杂环基的碳原子数1 6的烷基、碳原子数1 6的烷氧基、-N(Re) (R7)、-SR8 或-CO-R98.如权利要求1 7中任一项所述的化合物或其盐,其特征在于R6为氢原子或可以有取代基的碳原子数1 6的烷基,R7为氢原子、可以有取代基的碳原子数1 6的烷基、可以有取代基的碳原子数3 7的环烷基、可以有取代基的碳原子数 7 12的芳烷基、可以有取代基的碳原子数6 14的芳香族烃基、可以有具有1 4个选自N、S和0的杂原子的单环性或二环性的取代基的饱和杂环基、或可以有具有1 4个选自N、S和0的杂原子的单环性或二环性的取代基的不饱和杂环基,或者,R6和R7可以与其结合的氮原子一同形成5 7元的饱和杂环基;R8为可以有取代基的碳原子数3 7的环烷基或可以有取代基的碳原子数6 14的芳香族烃基;R9为氢原子、羟基、氨基、或者单-或二(碳原子数1 6的烷基)氨基9.一种医药,其特征在于含有权利要求1 8中任一项所述的化合物或其盐10.如权利要求9所述的医药,其特征在于其为抗癌剂11.一种医药组合物,其特征在于含有权利要求1 8中任一项所述的化合物或其盐以及药学上可接受的载体12.权利要求1 8中任一项所述的化合物或其盐在癌症治疗中的应用13.—种癌症的治疗方法,其特征在于投与有效量的权利要求1 8中任一项所述的化合物或其盐
  • 技术领域
    本发明涉及氮杂二环式化合物或其盐、和含有氮杂二环式化合物或其盐的医药组合物,特别涉及基于HSP90抑制作用的癌等的预防剂和/或治疗剂
  • 背景技术
  • 专利详情
  • 全文pdf
  • 权力要求
  • 说明书
  • 法律状态
专利名称:氮杂二环式化合物或其盐的制作方法被称为分子伴侣的一群蛋白质,在促进和保持其它蛋白质的功能性结构的形成、 促进正确的装配、抑制不必要的凝集、保护其不被分解、促进分泌等多方面发挥作用(非专利文献1)。HSP90是占细胞内总可溶性蛋白质的约1 2%的丰富存在的分子伴侣,但与其它的伴侣蛋白质不同,在大部分多肽的生物合成中并不需要(非专利文献1)。作为与HSP90 相互作用从而其结构形成和稳定性受到控制的主要客户蛋白质(client protein),已知有信号转导相关因子(例如 ERBB1/EGFR、ERBB2/HER2、MET、IGF1R、KDR/VEGFR、FLT3、ZAP70、 KIT、CHUK/IKK、BRAF、RAFU SRC、AKT)、细胞周期调控因子(例如 CDK4、CDK6、Cyclin D、 PLK1、BIRC5)、转录调控因子(例如HIF-I α、p53、androgen receptor、estrogen receptor、 progesterone receptor)(非专利文献2、;3)。HSP90通过维持这些蛋白质的正常的功能而与细胞的增殖、生存密切相关。并且,由于引起癌化或癌的恶化的突变型或者嵌合型的因子(例如BCR-ABL、NPM-ALK)在其正常发挥功能中需要HSP90,所以特别是在癌化-癌的生存-增殖-恶化-转移的过程中显示出HSP90的重要性(非专利文献2)。如果用格尔德霉素等特异性抑制剂抑制HSP90的伴侣功能,则发生客户蛋白质的不活化、不稳定化和分解,作为其结果,细胞的增殖停止且凋亡被诱导(非专利文献4)。在 HSP90的生理功能上,HSP90抑制剂具有能够同时抑制与癌的生存、增殖相关的多个信号转导途径的特征,因此HSP90抑制剂可以成为具有广泛且有效的抗癌作用的药剂。另外,与来自正常细胞的HSP90相比,来自癌细胞的HSP90的活性高,对ATP和抑制剂的亲和性高, 从这一见解出发,可以期待HSP90抑制剂成为癌选择性高的药剂(非专利文献幻。目前, 进行着作为抗癌剂的多种HSP90抑制剂的临床开发,最先进行开发的格尔德霉素的衍生物 17" ^ -17- ^ EpfiSII-/K 11 (17-allylamino-17-desmethoxygeldanamycin, 17-AAG),除了以单剂开发之外,也实施了与各种抗癌剂的并用试验(非专利文献3、4)。然而,17-AAG被指出了难溶性、溶液中的不稳定性、经口吸収性低、肝毒性等问题(非专利文献4、5),因而需要新型的HSP90抑制剂。此外,也有报告指出,HSP90抑制剂不仅具有抗癌作用,还可以成为对自身免疫疾病、炎症性疾病、帕金森病-阿尔茨海默氏症-亨廷顿氏病这些中枢神经系统疾病、病毒感染性疾病、循环器官疾病等的治疗剂(非专利文献2、非专利文献6)。现有技术文献专利文献专利文献1 国际公开W02007035620号公报专利文献2 国际公开W02008024978号公报非专利文献非专利文献 1 :Nature Reviews Cancer 5,761-772(2005)非专利文献2 :TRENDS in Molecular Medicine 6,17-27 (2004)非专利文献3:Clin Can Res 15,9-14(2009)非专利文献 4 :Current Opinion in Pharmacology 8,370-374 (2008)非专利文献 5:Drug Resistance Updates 12,17-27(2009)非专利文献6:BMC Neuroscience 9(Suppl 2), 2008
发明所要解决的课题本发明的课题在于提供一种具有HSP90抑制作用、且具有细胞增殖抑制效果的新型的氮杂二环式化合物。另外,本发明的另一个课题在于,基于HSP90抑制作用,提供一种对于与该HSP90相关的疾病,特别是对于癌的预防和/或治疗有用的医药。用于解决课题的方法本发明的发明者们对于具有HSP90抑制作用的化合物进行了深入研究,结果发现,在氮杂二环式化合物的4位(通式(I)中的R1)上具有不饱和杂环基的由下述通式(I) 所示的新型化合物,对HSP90具有极为优异的抑制作用,并且对癌细胞株具有优异的细胞增殖抑制效果,从而完成了本发明。S卩,本发明提供由下述通式(I)所示的化合物或其盐。本发明提供一种具有HSP90抑制作用,且具有细胞增殖抑制效果的新型氮杂二环式化合物。由下述通式(I)所示的化合物或其盐。(式中,X1表示CH或N;X2、X3和X4中的任意1个为N,其它表示CH;Y1、Y2、Y3和Y4中的任意1个或2个为C-R4,其它的相同或不同,表示CH或N;R1表示可以有取代基的具有1~4个选自N、S和O的杂原子的单环性或二环性的不饱和杂环基;R2表示碳原子数1~6的烷基等;R3和R4表示-CO-R5等)。


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