专利名称：包含基于聚醚的两亲性共聚物和表面活性剂的固体药物制剂的制作方法包含基于聚醚的两亲性共聚物和表面活性剂的固体药物制剂本发明涉及两亲性共聚物以及微溶于水的活性成分和能够影响制剂的稳定性和/ 或活性成分释放的表面活性剂的固体药物制剂。所用的两亲性共聚物尤其是能够通过在聚醚存在下聚合N-乙烯基内酰胺和乙酸乙烯酯而得到的共聚物。基于聚醚的相应共聚物作为微溶于水的生物活性物质的增溶剂起作用。在均质制剂(尤其是生物活性物质的均质制剂)的生产中，疏水的(即微溶于水的)物质的增溶已获得非常巨大的实际意义。增溶应理解为意指通过界面活性化合物即增溶剂使在特定溶剂(尤其是水)中微溶或不溶的物质增溶。这样的增溶剂能够使微溶于水或不溶于水的物质转化为清澈(至多乳白色)的水溶液，同时这些物质的化学结构在这个过程中不发生任何变化。在产生的增溶物中，微溶于水或不溶于水的物质以溶解的胶体形式存在于在水溶液中形成的表面活性化合物的分子缔合物例如疏水域或胶束中。得到的溶液是稳定的或亚稳定的体系，该体系具有视觉上清澈至乳白色的外观。在药物制剂的情况中，药物的生物利用度以及由此的药物作用可以通过使用增溶剂而得到提高。对于增溶剂的另一合乎需要的要求是与微溶物质形成所谓的“固体溶液”的能力。 术语“固体溶液”描述这样的状态，其中物质以胶体分散体(dispersion)或理想地以分子分散体分布在固体基质中，例如聚合物基质中。例如当应用微溶活性成分的固体药物施用形式时，该固体溶液使得活性成分的释放改善。对于此类固体溶液的一个重要要求是它们是长期稳定的，甚至在贮存过程中长期稳定，这意味着活性成分没有结晶而析出。而且，固体溶液的容量，换言之，即与最大量的活性成分内含物形成稳定的固体溶液的能力也是非常重要。WO 2007/051743公开了 N-乙烯基内酰胺、乙酸乙烯酯和聚醚的水溶的或可分散于水中的共聚物作为增溶剂在制药、化妆品、食品技术、农业化学或其他工业应用领域中的用途。其中用非常一般化的术语描述了相应的接枝聚合物也可以以与活性成分在熔化物中进行加工。WO 2009/013202同样公开了通过将接枝聚合物在挤压机中熔化并将它们与粉状或液体活性成分混和，从而将N-乙烯基内酰胺、乙酸乙烯酯和聚醚的接枝聚合物用于增溶微溶的活性成分，所描述的挤出在显著低于活性成分熔点的温度下进行。然而，在挤出工艺中总应当考虑活性成分的热应力问题。在这方面，对于工序仍然存有改进的空间。本发明的一个目的是找到一种改进的方法，进而找到微溶于水的活性成分的改进的制剂，该制剂具有好的生物利用度、能稳定地释放。因此，发现了一种在基于两亲性共聚物的聚合物基质中制备微溶于水的生物活性物质的制剂的方法，其中所述两亲性共聚物由i)、ii)和iii)的混和物的自由基引发的聚合得到i)30至80%重量的N-乙烯基内酰胺，ii) 10至50%重量的乙酸乙烯酯，以及iii) 10至50%重量的聚醚，前提是i)、ii)和iii)的重量总和等于100%，其中在加工期间加入表面活性剂。在本发明的一个实施方案中，使用如此的优选聚合物，其得自i)30至70%重量的N-乙烯基内酰胺，ii)15至重量的乙酸乙烯酯，以及iii) 10至35%重量的聚醚。特别优选使用的聚合物得自i)40至60%重量的N-乙烯基内酰胺，ii)15至重量的乙酸乙烯酯，以及iii) 10至30%重量的聚醚。非常特别优选使用的聚合物得自i)50至60%重量的N-乙烯基内酰胺，ii)25至重量的乙酸乙烯酯，以及iii) 10至20%重量的聚醚。对于优选的以及特别优选的组合物，前提也是i)、ii)和iii)的重量总和等于 100%。有用的N-乙烯基内酰胺包括N-乙烯基己内酰胺或N-乙烯基吡咯烷酮或其混和物。优选使用N-乙烯基己内酰胺。所用的接枝基体(base)是聚醚。有用的聚醚优选为聚亚烷基二醇。聚亚烷基二醇可具有1000至100 000D [道尔顿]、优选1500至；35 000D、更优选1500至10 000D的分子量。从根据DIN 53240测量的OH数量来测定分子量。特别优选的聚亚烷基二醇包括聚乙二醇。另外聚丙二醇、聚四氢呋喃或聚丁二醇 (其得自2-乙基环氧乙烷或2，3_ 二甲基环氧乙烷)也是合适的。合适的聚醚还有得自环氧乙烷、环氧丙烷和环氧丁烷的聚亚烷基二醇的随机或嵌段共聚物，例如聚乙二醇-聚丙二醇嵌段共聚物。嵌段共聚物可以是AB型或ABA型的。优选的聚亚烷基二醇还包括一个或两个OH端基团处被烷基化的那些。有用的烷基基团包括分支的或不分支的C1-至C22-烷基，优选c「cw-烷基，例如甲基、乙基、正丁基、 异丁基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十三烷基或十八烷基。制备本发明的接枝共聚物的一般方法本身是已知的。它们是通过自由基引发聚合而制备的，优选在溶液中、在非水有机溶剂中或在非水/水混合溶剂中进行制备。合适的制备方法描述于例如WO 2007/051743和WO 2009/013202中，其公开内容明确涉及有关的制备方法。原则上，合适的表面活性剂是所有的HLB值大于3、优选大于6、更优选大于10的那些(见Fiedler，赋形剂词典(Lexikon der Hilfsstoffe [Lexicon of Excipients]))。4原则上，阴离子、阳离子、非离子、两性离子或两亲性表面活性剂是合适的。特别合适的表面活性剂是α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、硬脂酸及其盐、甘油单硬脂酸酯、乙氧基化甘油单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇月桂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、鲸蜡硬脂醇聚醚-20(鲸蜡基硬脂醇X20mol环氧乙烷单元)、月桂基硫酸钠、多库酯钠、泊洛沙姆、乙氧基化蓖麻油、氢化乙氧基化蓖麻油、聚乙二醇脂肪醇醚、聚乙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪醇醚和聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯，聚山梨酯20、40、60、80、Span 和TWeen 产品。合适的物质是离子和非离子表面活性剂，例如Solutol HS 15(聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯)、Tween 80、聚氧乙烯化脂肪酸衍生物(如Cremophor : RH40 (聚氧乙烯40氢化蓖麻油，USP)、Cremophor EL(聚氧乙烯35蓖麻油，USP)、泊洛沙姆、多库酯钠或月桂基硫酸钠。在挤出物中以0. 1-80%重量、优选0. 2-50%重量、并更优选为0. 5_30%重量的浓度使用表面活性剂。固体制剂可通过本身已知的方法制备。在优选的方法中，通过挤出制备固体制剂。可将聚合物以粉末形式或者以溶液或分散体形式提供至挤压机。可通过在挤压机中移出熔化状态的分散剂或溶剂并冷却熔化物，从而将聚合物的分散体或溶液转化为固体形式。然后可将由此得到的熔化物冷却并制粒。这是通过所谓的热切或者在空气或保护气体下冷却(例如在聚四氟乙烯或链带上)以及随后的冷却的熔化物挤出物制粒来进行的。然而，冷却也以在聚合物在其中不具有显著溶解性的溶剂中进行。原则上，可使用下列方法A-E 将聚合物以及活性成分粉末物理混和，并将该粉末混合物提供给挤压机；通过独立的旁路将活性成分提供至未熔化的聚合物混合物中；通过旁侧进料(side feed)将活性成分提供至熔化的聚合物中；将其中分散或溶解有活性成分的聚合物溶解于部分脱气的聚合物熔化物或未熔化的聚合物混合物中；向挤压机中另外引入溶剂并再次将其蒸发。对于根据本发明的方法，原则上合适的挤压机类型是本领域技术人员常用的挤压机类型。通常，这些挤压机包括外壳、具传送装置(transmission)的驱动单元、以及由挤压机轴或配置螺杆元件的轴组成的加工单元，在该情况中假定是模块结构。挤压机由多个部件(section)组成，每一部件指定为特定的加工单元。这些部件的每一个由一个或多个作为最小的独立单元的机筒(机筒组块(barrel block))以及对应于加工任务的带有螺杆元件的相应螺杆部件组成。各机筒应该是可加热的。另外，机筒也可被设计能够冷却，例如用水冷却。优选各个机筒组块可独立地加热和冷却，以使得可以沿着挤出方向设置不同的温度区域。有利地将挤压机配置为顺转的(corotatory)双螺杆挤压机。螺杆结构可根据产品具有不同的剪力水平。根据制剂的组成，可采用常用的可变结构元件(如传送元件、揉捏元件、备份元件等)使螺杆结构与特定要求相匹配。合适的双螺杆挤压机的螺杆直径可以为16_70mm，长度可为25-40D。整个挤压机由机筒组块形成，机筒组块的温度可分别地控制。可控制前两个机筒的温度以更好的引入物料。从第三个机筒开始，优选设置恒定温度，该恒定温度应当根据材料来具体选择，并尤其取决于所用活性成分的熔点及聚合物的玻璃转化温度。然而，所得的产物温度通常取决于所用螺杆元件的剪力水平，并且有的情况下可能比确立的机筒温度高 20-30 "C。熔化区下游可以是排气区，其有利地在环境压力下运行。所用圆形模具直径可以为0. 5_5mm。同样可使用其它模具形状，如槽形模具，特别是当期望更大的物料处理量时。所得到的挤出物可以用制粒机加工为丸片(pellet)，然后其可被进一步粉碎(研磨)为粉末。将丸片或粉末填充进胶囊中或采用常用的压片辅助剂压成片剂。在这种情况下，进一步使用控释辅助剂也是有可能的。另外，在挤出过程中，可以使用水、有机溶剂、缓冲物质或增塑剂。尤其可选择水或挥发性醇来实现这一目的。这一方法使得能够在相对低的温下反应。溶剂或增塑剂的量通常是可挤出材料的0-30%。水或溶剂可以已经在挤压机中通过排气点在标准压力下或通过减压来去除。或者，这些组分在挤出物离开挤压机并且压力降至标准压力时蒸发。在不易挥发的组分情况中，挤出物随后可相应地被干燥。在该生产方法的一个特殊变体中，挤出之后，将热塑性材料直接用压光机压制为片剂样压紧物，其构成了最终的施用形式。在该变体中，可在挤出之前或在挤出过程中适当地加入其他成分，例如用于调节玻璃转化温度和熔化物粘性的聚合物、崩解剂、其他增溶齐U、增塑剂、染料、矫味剂、增甜剂等。原则上，当挤出物先被粉碎然后被压成片剂时，也可使用这些物质。为调节制剂的玻璃转化温度，可另外使用具有高玻璃转化温度的水溶性聚合物， 例如K值为17-120的聚乙烯基吡咯烷酮、羟基烷基纤维素或羟基烷基淀粉。太高的制剂玻璃转化温度可通过加入增塑剂来降低。原则上，用于这一目的的合适的增塑剂是还可用于药物包衣的所有增塑剂，例如柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、三醋精、 丙二醇、聚乙二醇400、癸二酸二丁酯、甘油单硬脂酸酯、月桂酸、鲸蜡基硬脂醇。静止的可塑性混合物优选经模具挤出、冷却和粉碎。原则上合适的粉碎方法是所有已知的与其相关的常用技术，如热切或冷切。对挤出物进行切割(例如，用旋转叶片或用空气喷射)，然后空气冷却或在保护气体下冷却。也可将挤出物作为熔化物条带置于冷却带(不锈钢、聚四氟乙烯、链带)并在固化后将其制粒。随后，任选地研磨挤出物。制剂作为自由流动的水溶性粉末而得到。优选地，将颗粒尺寸设定为20-250 μ m。另外，也可通过注射成型来加工聚合物和活性物质的可塑性混合物。根据本发明方法获得的制剂原则上可用于其中仅微溶于水或不溶于水的物质将在水性制剂中使用或将在水介质中显示它们的作用的所有领域。根据本发明，术语“微溶于水”实际上还包括不溶的物质，并且指对于20°C时该物质的水溶液，每g物质需要至少30-100g水。在实际上不溶的物质的情况中，每g物质需要至少10 OOOg水。在本发明上下文中，微溶于水的物质优选理解为意指生物活性物质，如用于人和动物的活性药物成分、活性化妆品或农业化学成分、或食品添加剂或活性饮食成分。另外，有用的待被增溶的微溶物质也包括染料，如无机或有机色素。根据本发明，原则上，有用的生物活性物质包括所有熔点低于共聚物在挤出条件下的分解点的固体活性成分。所述共聚物一般可以在高达260°C的温度下被挤出。温度下限由每个情况中待被挤出的混合物的组成及待加工的微溶物质来确定。所用的活性药物成分是根据已提到的DAB 9定义不溶于水的物质或具有低水溶性的物质。活性成分可来自任何适应征部分(indication sector)。此处的实例包括苯二氮杂革类、抗高血压药、维生素、细胞抑制剂-尤其是紫杉醇、麻醉剂、精神安定剂、抗抑郁类、抗病毒剂(例如抗-HIV药物)、抗生素、抗真菌剂、抗痴呆药物(antidementives)、杀真菌剂、化疗药物、泌尿药物(urologies)、凝血细胞聚集抑制剂、磺胺类药物、解痉药、激素、免疫球蛋白、血清、甲状腺治疗药物、精神药物、帕金森药物和其他抗运动机能亢奋药物、眼药、神经病制剂、钙代谢调节剂、肌肉松弛剂、麻醉剂、降脂药物、肝治疗药物、冠心病治疗药物、心脏病药物、免疫治疗剂、调节肽类及其抑制剂、安眠药、镇静剂、妇科药物、痛风药、纤溶剂、酶制剂和转运蛋白、酶抑制剂、催吐剂、血流刺激物、利尿剂、诊断剂、肾上腺皮质激素、胆碱能药物、胆治疗剂、平喘药、支气管扩张剂、β-受体阻滞剂、钙拮抗剂、ACE抑制剂、动脉硬化药物、抗炎药物、抗凝血剂、抗低血压药、抗低血糖药、抗高血压药、抗纤维蛋白溶解药、抗癫痫剂、止吐剂、解毒剂、抗糖尿病药、抗心律失常药、抗贫血药、抗过敏药、驱肠虫药、镇痛剂、兴奋药、醛固酮拮抗剂、减肥药。在上述的药物制剂中，特别优选的是那些可口服施用的制剂。药物制剂中的本发明的增溶剂的含量取决于活性成分，并为1-75%重量、优选 5-60%重量、更优选5-50%重量。为了制备药物施用形式，例如片剂，挤出物可与常用的药用赋形剂混和。这些是形成以下类别的物质填充剂、增塑剂、增溶剂、粘合剂、硅酸盐和崩解剂及吸附剂、润滑剂、流动剂、染料、稳定剂(如抗氧化剂)、湿润剂、防腐剂、脱模剂、芳香剂或增甜剂，优选填充剂、增塑剂和增溶剂。加入的填充剂例如可以是无机填充剂(如镁、铝、硅的氧化物，碳酸钛或碳酸钙， 磷酸钙或磷酸镁)或有机填充剂(如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇)。合适的增塑剂例如是三醋精、柠檬酸三乙酯、甘油单硬脂酸酯、低分子量聚乙二醇或泊洛沙姆。合适的其它增溶剂是HLB(亲水亲油平衡)值大于11的界面活性物质，例如由40 个环氧乙烷单元乙氧基化的氢化蓖麻油(Cremophor RH 40)、由35个环氧乙烷单元乙氧基化的蓖麻油(Cremophor EL)、聚山梨酯80、泊洛沙姆或月桂基硫酸钠。所用润滑剂可以是铝、钙、镁和锡的硬脂酸盐，以及硅酸镁、硅酮等。所用流动剂例如可以是滑石粉或胶态二氧化硅。合适的粘合剂例如是微晶纤维素。崩解剂可以是交联的聚乙烯基吡咯烷酮或交联的羧甲基淀粉钠。稳定剂可以是抗坏血酸或生育酚。染料是例如氧化铁、二氧化钛、三苯甲烷染料、偶氮染料、喹啉染料、靛蓝染料、类胡萝卜素，用于给施用形式着色，遮光剂(如二氧化钛或滑石粉)用于增加透明度以及节省染料。除了在化妆品和药物中使用外，根据本发明生产的制剂也适用于食品行业，如用于微溶于水或不溶于水的营养成分、辅助剂或添加剂例如脂溶性维生素或胡萝卜素的掺入。实例包括用类胡萝卜素着色的饮料。根据本发明获得的制剂在农业化学中的应用可包括包含杀虫剂、除草剂、杀真菌剂或杀昆虫剂的制剂，并且特别是那些用作喷雾或浇灌制剂的作物保护组合物的制剂。借助于本发明的方法，可以获得所谓的包含微溶物质的固体溶液。根据本发明的固体溶液涉及其中未观察到微溶物质结晶成分的体系。具有各种不同HLB值的表面活性剂的加入能够降低挤出熔化物的粘性。这使得挤出温度降低，并且所得挤出物在这个过程中受到较小的总热应力。由于挤出温度的降低，还可以得到完全无色的挤出物，并且加工非常热敏感的活性成分是可行的。挤出优选在低于活性成分的熔点下进行。另外，通过使用表面活性剂可以改善湿润性，从而活性成分释放得更快。当掺入了高比例的与整个基质发生亲脂作用(lipophilize)并从而使制剂更难湿润的疏水性活性成分时，这尤其重要。目测评价该稳定的固体溶剂，没有明显的非晶形组分。可采用带或不带偏振滤光器的光学显微镜在40-倍放大率进行该目测评价。另外，也可以采用XRD(X_射线衍射)和DSC(差示扫描量热法)来检测该制剂的结晶度或非晶形度(amorphicity)。如所述那样，通过本发明该方法获得的制剂以非晶形形式存在，这是指生物活性物质的结晶组分小于5%重量。该非晶形状态优选通过DSC或XRD检测。这样的非晶形状态称为X-射线非晶形状态。根据本发明的方法使得能够生产稳定的制剂，该制剂具有高的活性成分载荷及就微溶物质的非晶形状态而言的良好稳定性。根据本发明的方法使得能够生产具有高活性成分载荷的稳定制剂。 实施例共聚物的制备在一个搅拌的装置中，将初始装料(不含有来自进料2的部分)在队气氛下加热至77V。当内部温度达到77°C时，加入来自进料2的部分，并部分地聚合15min。随后，在 5h内计量加入进料1，并在池内计量加入进料2。所有进料被计量加入后，将反应混合物进一步聚合池。在进一步聚合之后，溶液被调节至50 %重量的固体含量。初始装料25g乙酸乙酯104. Og PEG 6000l.Og 进料 2进料1 :240g乙酸乙烯酯456g乙烯基己内酰胺240g乙酸乙酯进料2 :10. 44g 过氧化新戊酸叔丁酯(tert-butyl perpivalate) (75%重量，在脂族化合物混合物中)67. 90g乙酸乙酯然后，通过喷雾方法去除溶剂以得到粉末产物。在重量的乙醇溶液中测得的K 值为16。用于生产下面的实施例描述的制剂的双螺杆挤压机的螺杆直径为16mm、长度为 40D。整个挤压机由8个可独立温控的机筒组块组成。采用下面的设备及条件通过XRD (X-射线衍射法)和DSC (差示扫描量热法)来检测所生产的固体溶剂的结晶度或非晶形度XRD仪器含9-管样品更换器的D 8Advance衍射计(来自Bruker/AXS)测量方法反射的θ - θ几何2 θ 角范围2-80°步进宽度0. 02°每一角度步进的测量时间4.8s发散狭缝具有0. 4mm插入的孔径的格贝尔(Ggbel)镜防散射狭缝索勒(Soller)狭缝探测器=Sol-X探测器温度室温发生器设置40kV/50mADSC来自 TA Instruments 的 DSC Q 2000参数初始重量约8.5mg加热速率20K/min使用USP 设备(桨法)2、37°C、50rpm(BTWS 600，Pharmatest)来进行活性成分释放。采用造粒机将挤出物条带分为3mm长度，并且将其引入硬明胶胶囊中。采用UV光谱法 (Lambda-2, Perkin Elmer)对释放的活性成分进行检测。实施例1将1600g共聚物、50g SDS及400g伊曲康唑(熔点166°C )称至Turbula混和容器中，并在TlOB Turbula混和器中混和10分钟。在下列条件下挤出混合物·第1机筒区域温度20°C ；第2机筒40°C·从第3机筒的区域温度140°C 螺旋速度 200rpm 生产量600g/h 模具直径3mmSDS的加入降低挤出物的粘性，从而挤出温度可被降低20°C -130°C。在0. IN HCl 中45分钟后，100%的活性成分被释放出来。CN 102548540 A实施例2将1600g共聚物和400g非洛地平(熔点145°C )称至Turbula混和容器中，并在 TlOB Turbula混和器中混和10分钟。使用往复式活塞泵将多库酯钠(10%溶液)进料至挤压机中。在下列条件下挤出混合物·第1机筒区域温度20°C ；第2机筒40°C·从第3机筒的区域温度120°C·螺旋速度 IOOrpm·生产量800g/h·液体进料速率100g/h 模具直径3mm采用XRD和DSC检测固体溶液，发现其为非晶形的。池后活性成分在pH 6. 8的磷酸盐缓冲液中的释放为31% ；IOh后，79%的最初使用的活性成分被释放。实施例3称取1600g共聚物和400g达那唑(熔点225°C )至Turbula混和容器中，并在TlOB Turbula混和器中混和10分钟。使用往复式活塞泵将Solutol HS15进料至挤压机中。在下列条件下挤出混合物·第1机筒区域温度20°C ；第2机筒40°C·从第3机筒的区域温度400°C·螺旋速度 IOOrpm 生产量800g/h 液体进料速率50g/h 模具直径3mm采用XRD和DSC检测固体溶液，发现其为非晶形的。池后活性成分在pH 6. 8的磷酸盐缓冲液中的释放为31% ；IOh后，79%的最初使用的活性成分被释放。实施例4称取1600g共聚物和400g吡罗昔康(熔点199°C )至Turbula混和容器中，并在 TlOB Turbula混和器中混和10分钟。使用往复式活塞泵将Cremophor EL进料至挤压机中。在下列条件下挤出混合物·第1机筒区域温度20°C ；第2机筒40°C·从第3机筒的区域温度140°C·螺旋速度 IOOrpm 生产量800g/h 液体进料速率50g/h 模具直径3mm采用XRD和DSC检测固体溶液，发现其为非晶形的。在0. IN HCl中Ih后，100% 的活性成分释放。实施例5称取1500g 共聚物、IOOg Lutrol F68 和 400g 伊曲康唑(熔点 166°C ) M Turbula 混和容器中，并在TlOB Turbula混和器中混和10分钟。在下列条件下挤出混合物·第1机筒区域温度20°C ；第2机筒40°C·从第3机筒的区域温度145°C 螺旋速度 IOOrpm 生产量800g/h 模具直径3mm采用XRD和DSC检测固体溶液，发现其为非晶形的。在0. IN HCl中Ih后，100% 的活性成分释放。一种剂型，其包括微溶于水的活性成分在聚合物基质中的制剂，所述聚合物基质由聚醚共聚物和至少一种表面活性剂组成，其中所述聚醚共聚物是通过30-80％重量的N-乙烯基内酰胺、10-50％重量的乙酸乙烯酯和10-50％重量的聚醚的混合物进行自由基引发的聚合得到的，其中所述微溶于水的活性成分以非晶形形式存在于聚合物基质中。