专利名称：两亲性n-长链烷基-n-精氨酸壳聚糖衍生物及其胶束的制备的制作方法壳聚糖是自然界中唯一的碱性多糖，是一种阳离子聚合物，具有生物黏附性，可 延长药物在生物黏膜表面的滞留时间，壳聚糖所带的正电荷基团还可与表面带负电荷的 细胞膜相互作用，增强膜通透性，从而增强黏膜对药物的吸收。壳聚糖的促渗作用很有可 能由于它对膜蛋白的显著影响，所带正电荷与细胞间紧密连接的开放结构相互作用，使 细胞骨架蛋白由丝状变为球状，从而使大分子药物可以通过细胞旁路进行跨膜吸收(van der Lubben IM, Verhoef JC, Borchard G, et al. Chitosan and its derivatives in mucosaldrug and vaccine delivery [J]. Eur J Pharm Sci. 2001,14(3) :201_207 ；王智琪， 张强.渗透促进剂对多太累药物肺部给药促渗作用的机理.Acta Pharmaceutica Sinica, 2003,38(12) :957-961 ；刘梅，陈小平.壳聚糖及其衍生物在肽类口服给药系统的应用.国 外医学药学分册，2000，27 (6) :351-354)。近年来，穿膜肽促进生物大分子口服吸收和促进基因转染的研究比较多。穿膜肽 通常指具有穿透细胞膜并转运药物到细胞内能力的一类短肽，常少于30个氨基酸残基，这 些肽段有个共同的特性就是都带正电荷，即一般富含碱性氨基酸如精氨酸或赖氨酸。精 氨酸的胍基与脂双分子层的磷脂可以形成氢键.氢键的形成以及胍基的强碱性(PKa 12. 5)在控制细胞膜转运过程中起着非常重要的作用，但精氨酸详细的促渗机制目前还不 清楚(Umezawa N, Gelman M A, Haigis M C, et al. Translocation of a beta-peptide acrosscell membranes. J Am Chem Soc，2002，124 (3) :368_369 ；朱敦皖，张海玲，柏金根， 等.精氨酸修饰壳聚糖提高基因转染效率的研究.科学通报，2007，52:2199-2205)。目前聚合物胶束是药剂学研究的热点，它既可生物降解，又可形成药物纳米载体。 聚合物胶束是以疏水基团为内核、亲水基团为外壳的分子有序聚集体，它可增溶疏水性药 物，对聚合物胶束的粒径和表面特征的设计可有助于避免网状内皮系统的识别，延长体循 环时间；一些带有电荷的聚合物胶束可以保护基因、疫苗和蛋白质药物的活性，可作为生物 大分子药物的口服给药系统。借鉴以上研究结果，如能将一定量精氨酸引入壳聚糖作为亲水性，并能同时引入 一定量疏水性基团，形成具有一定粒径和载药能力的聚合物胶束，由于其亲水基为具有与 磷脂双分子层具有极好的亲和性和穿膜性的精氨酸，因此制备而成的纳米载药胶束与传统 聚合物胶束相比，不再仅仅为一载药系统，同时具有了良好的穿膜效果，此研究思路和发明 成果还未见文献与专利报道。
本发明要解决的技术问题是用可生物降解的天然米源的壳聚糖作为原料，进行 化学结构修饰，使其形成具有两亲性的聚合物分子，即一端含亲水基，且此亲水基为具有与 细胞膜良好亲和性和穿透性的精氨酸；另一端含亲脂基并且仍可在体内进行生物降解的聚 合物，以适合于包载药物形成纳米聚合物胶束。为解决上述技术问题，本发明提供技术解决方案如下。由下述通式表示的两亲性N-长链烷基-N-精氨酸壳聚糖衍生物本发明公开了一种源于天然且可生物降解的N-长链烷基-N-精氨酸壳聚糖衍生物及其胶束制备方法，以及作为口服难吸收性药物的纳米载体——聚合物胶束，进而将此胶束制备成常规的片剂、胶囊等口服制剂。