确定待施用的包衣的重量以形成控释剂型的方法[0001]本申请是申请号为200880005774.6，申请日为2008年2月6日，发明名称为“确定待施用的包衣的重量以形成控释剂型的方法”的中国专利申请的分案申请。[0003]使用液体包衣体系的控释薄膜制剂是公知的。在现有技术中已知的是难以始终如一地制造在体外和体内具有相同释放分布的分批薄膜涂布产品。这对于例如β_阻滞剂的药物是一个特别的问题，β -阻滞剂具有窄的治疗指数，这使其在体内和体外的释放分布基本在批次间保持一致。因此，现有技术已经开发了复杂的装置和对在包含活性化学物质的固体颗粒(例如药品、种子、肥料等)上形成半渗透薄膜所用的速率、温度、湿度和时间的过程控制。即使仔细进行过程控制，由于缺乏一致的既定的释放率分布，有时还是必须后处理或丢弃多微粒控释广品。[0004]提供所需治疗效果的包衣剂的量可以利用常规实验技术加以确定，常规实验技术采用体外和体内程序通过反复试验测定药物从特定的薄膜体系的释放率。这些方法基于使用预设的过程控制而不考虑待涂布的多微粒颗粒的尺寸或尺寸分布曲线的任何变化。 [0005]在 Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms, J.W.McGinity Ed.,Marcel Dekker.1nc.，NY( 1989)的第 350-355 页中(引入本文作为参考)公开了表面凹凸不平有可能对包含在薄膜涂布颗粒中的药物的释放率产生影响。其中公开的观念为等价球体径的颗粒随球形表面的平滑度而具有不同的表面积。但没有给出关于如何可再生地批量制备以可再现速率释放活性成分的涂布球形颗粒的信息。在PharmaceuticalPelletization Technology,Isaac Ghebre-Sellassie Ed.，Marcel Dekker,Inc.，NY(1989)的第246-252页中(引入本文作为参考)公开了粗糙微丸相比于光滑微丸具有较高的表面积，且当对单独一批的光滑微丸和单独一批的粗糙微丸施用相同的包衣重量时，光滑微丸相比于粗糙微丸表现出较快的释放率。[0006]U.S.5，527，545描述了甲氧萘丙酸(其是一种具有低水溶性的药物)的肠溶涂布微丸的液体悬浮液。在制备多涂布甲氧萘丙酸微丸的过程中，使用一批微丸的表面积作为基准，施用定量的包衣以使包衣与表面积成正比。在U.S.5，527，545中除了甲氧萘丙酸没有提到其他药物，甲氧萘丙酸微丸的尺寸范围为50至500微米，且每个微丸具有四个单独包衣，至少其中之一为肠溶包衣。U.S.4，138，475公开了一种特殊的普萘洛尔控释制剂。[0007]本发明提供了一种用于制备包含β -阻滞剂化合物的控释微丸的可再现方法，其中对成丸制剂施用单层薄膜，包衣的重量基于微丸的表面积并且包衣的重量是通过基于之前确定了体内或体外释放分布的β_阻滞剂微丸每表面积的重量，选择与β_阻滞剂微丸的表面积成比例的涂布重量加以确定。本发明特别地可适用于具有高水溶性的β_阻滞剂，例如普萘洛尔。
[0008]本发明提供一种涂布包含β -阻滞剂化合物的基本上呈球形的颗粒的方法，其中微丸基本上没有表面缺陷，微丸具有薄膜形成包衣以在所述基本上呈球形的颗粒上提供薄膜，从而以预定的水平控制活性化合物从所述基本上呈球形的颗粒的释放。该方法包括如下步骤:
[0009](a)在第一批基本上呈球形的颗粒中，基于粒径分布和密度确定所述基本上呈球形颗粒的称重样品的表面积；
[0010](b)确定所述基本上呈球形的颗粒的每单位表面积上的包衣材料的重量，从而为步骤(a)中所述基本上呈球形的颗粒提供组合物的包衣水平以提供体内所需的释放分布；
[0011](C)确定新一批包含与在步骤(b)中被涂布的基本上呈球形的颗粒中所包含的活性化合物相同的活性化合物的基本上呈球形的颗粒的表面积；[0012](d)用在步骤(b)中施用的包衣涂布所述新一批基本上呈球形的颗粒，以在所述新一批的基本上呈球形的颗粒上提供包衣，其中在所述新一批的球形颗粒上的所述包衣具有与在步骤(b)中所确定的基本上呈球形的颗粒每单位表面积上基本上相同重量的包衣材料。
[0013]因此，本发明的主要目的是提供一种制备具有一致的体外和体内释放分布的β-阻滞剂的控释的基本上呈球形的颗粒的方法。
[0014]本发明的目的还在于提供一种制造β -阻滞剂的控释多微粒颗粒的方法，该方法避免了由于涂布的颗粒不满足建立的释放率分布而必须再加工或丢弃它们。
[0015]本发明的这些及其他目的根据所附说明书显而易见。
[0016]术语“ β -阻滞剂”用于描述那些被归类为β -肾上腺素能受体阻滞剂的药物化合物，例如普萘洛尔、美托洛尔、噻吗洛尔、氧烯洛尔、烯丙洛尔、吲哚洛尔、索他洛尔、醋丁洛尔、阿替洛尔等。释放率表示为根据现有技术中公知的标准程序，在测定的时间间隔后，在剂型中释放的总活性化合物的重量百分比。

[0017]在本发明的实践中，预期的是已经制备了阻滞剂的多微粒控释制剂并测试所需的药学效果或用于提供与之前批准的控释制剂生物等价的相同β_阻滞剂的制剂。一旦特定的β -阻滞剂被批准全面制造，可利用本发明提供包衣参数，从而提供制造具有一致释放分布的β_阻滞剂的多微粒制剂的方法。
[0018]对于特定的β -阻滞剂和基于特定薄膜的释放控制体系，包衣重量/单位表面积的比值就该产品的特定释放率分布而言将是唯一的，而不论该产品是在体内还是体外。采用控释薄膜的薄包衣特别适用于本发明。
[0019]一旦确定了制造多微粒控释制剂的可操作体系，可利用本发明提供能够提供足够批次间一致性的制造方法，从而避免需要损毁特定的因未通过释放率测试的不合规格批次。
[0020]因此，当释放控制体系选择用于特定β -阻滞剂时，可通过实验确定哪种类型的薄膜形成体系和辅剂将为特定的β-阻滞剂提供所需的控释体系。确定用于特定体系的包衣比例对于该体系而言将是唯一的，因此有必要确定每个β-阻滞剂释放体系的包衣比例。.当制备基本上没有表面缺陷的基本上呈球形的颗粒时，本发明特别有用。这些球形颗粒可利用例如种子包衣(采用糖用种子)或其它固体珠粒形成材料(即微晶纤维素微丸，例如Cellets)的技术，滚圆，微压片技术，或者利用U.S.6，449，869、U.S.6，354，728和U.S.2004/0185111中公开的CPS技术(在此引入所有专利作为参考)加以制造。术语“基本上呈球形”用于描述用于本发明的球形颗粒。这些颗粒具有的纵横比，即颗粒的最短轴与颗粒的最长轴的比例为0.2-1。应该理解的是完美球体具有的纵横比为I。
[0021]在使用常规包衣技术制备了可操作的制剂，并决定生产大规模数量的这样的制剂之后，第一步是在基本上呈球形的颗粒被涂布或层积了 β_阻滞剂之后确定包含β_阻滞剂的基本上呈球形的颗粒的表面积，所述常规包衣技术基于利用常规层积技术施用于球形颗粒的薄膜形成聚合物的使用。通过例如与确定平均粒径分布相结合的微丸测量方法，或者通过气体吸附或空气渗透性确定比表面积。Pharmaceutical PelletizationTechnology, Isaac Ghebre-Sellassie Ed., Marcel Dekker, Inc., NY (1989)的第 246-252页公开了用于确定微丸表面积的多种技术。
[0022]当接着对多微粒组合物进行涂布并测试以建立释放分布时，测量表面积以提供包含β -阻滞剂的未涂布的基本上呈球形的微粒的总表面积的基线，所述微粒待涂布从而得到特定的释放分布。下一步包括确定包衣材料的量，这是必要的以提供具有所需释放分布的控释多微粒β -阻滞剂制剂，接着利用表面积和提供所需释放分布的总重量(固体)计算表面积与控释形成组合物的重量(固体)的比例。利用每单位表面积的控释包衣的重量确定向β_阻滞剂的多微粒制剂施用多少量的控释制剂。 [0023]用于计算比表面积的公式为
[0024]


6
比表面积= 真密度一~X一―球体的平均体表面直径
[0025]优选的包衣重量为大约0.05至3毫克/平方厘米，特别优选的包衣重量为0.1至I毫克/平方厘米多微粒颗粒表面积。包衣条件随所用材料而变化，这些条件可利用常规技术加以确定。
[0026]施用的包衣总重量优选为I至30克/100克原料，特别优选I至10克/100克原料。
[0027]颗粒尺寸为直径100至1400微米，优选为直径600至1200微米，特别优选直径为700至1100微米。
[0028]颗粒控释包衣可选自那些可市购得到的当配制药学或其他组合物时用于药物制剂的FDA批准的材料。可用材料的例子描述在Aqueous Polymeric Coatings forPharmaceutical Dosage Forms, J.ff.McGinity Ed., Marcel Dekker.1nc., NY (1989)的第I至153页，在此引入作为参考。通常地，在本发明的方法中，已经发现优选的是未增塑的包衣，且为非肠溶包衣。乙基纤维素是用于本发明优选的包衣材料。
[0029]实施例1
[0030]使用直接粒化法(U.S.6，449，869 ；U.S.6，354，728 ;和 U.S.2004/0185111)制备70千克批量的普萘洛尔HCl核心微丸(60%普萘洛尔-40%微晶纤维素)。将普萘洛尔和微晶纤维素预先湿润并载入装置中，如U.S.6，449869和U.S.6，354，728中所述。加入水直至微丸形成大约600至1000微米的所需尺寸。在入口空气温度为60°C的流化床干燥器中干燥微丸。在GPCG-30 (配有18〃Wurster HS SRS (底部喷雾)插入物的Glatt Fluid BedProcessor)中涂布微丸。将普萘洛尔核心微丸的目标涂布水平确定为0.41毫克/平方厘米以获得所需的释放分布。包衣聚合物为含有乙基纤维素和羟丙甲纤维素的有机溶剂。
[0031]表1中汇总了五批不同的普萘洛尔HCl核心微丸的包衣的数据。使用比表面积涂布观念调节每批核心微丸的 包衣材料的量，使得涂布的微丸具有可再现的溶解分布。在所有的五批包衣中，产率均大于97%。
[0032]表1
[0033]