专利名称：一种益气复脉制剂的制作方法注射用益气复脉(冻干)粉针，是以红参、麦冬和五味子为原料制成的注射用粉针剂，具有益气复脉，养阴生津之功效，用于气阴两虚，胸痹心痛，心悸气短，脉微自汗。临床用于预防和主治冠心病、心绞痛及合并心功能不全或心源性休克等。于2006年12月30日获得了国家新药生产批件，批件号为2006B03342。获得生产批件后，公司内有关技术人员组织技术人员按申报工艺进行了试生产， 通过国家组织的GMP认证后，于2007年9月实现了规模化生产，并正式上市销售。尽管疗效优异，但生产过程还存在一些不足，比如1.工艺过程还比较复杂，提取与制剂工艺都存在简化操作的可能。如二次醇沉后， 对醇沉液调碱性后再次醇沉，可简化为一次醇沉液回收乙醇后，对浓缩液调减性后加乙醇进行二次醇沉，效果应是相同的。2.由于红参药材经过炮制加工，高度糖化，形成致密面，直接采用95%乙醇提取， 可能会导致糖化面收缩，只能将少量的红参中的人参皂苷萃取出，即使通过浸泡16小时后提取也难于达到目的，造成溶剂穿透力下降，不利于提取。认为完全可适当降低醇提浓度， 来提高提取溶剂的穿透力，达到红参中人参皂苷尽可能完全提取，提高效率，而其它杂质成分又不增加。 3.由于仅是采用水提或醇提-醇沉或水沉结合调pH除杂的传统工艺，难于将中药材中的色素、蛋白及鞣质等物质完全除去，因此，按现行工艺生产得到的提取物，色泽相对较深，由于工艺过程冗长，过程控制到位的难度大，使提取物水溶后的澄清度难于得到保证，给制剂造成了后续操作难度，必然增加制剂工艺操作的难度，为成品带来了质量风险。 通过对成品组分大类成分的分离研究，得到了色素与树脂样(溶于碱溶液，酸化后易浑浊) 物质，安全性实验证明具有刺激性及低过敏性。4.提取物中的色素类物质较多，导致凝固点下降，增加了制剂冻干的难度。必须通过加入辅料增强冻干骨架的刚性，确保冻干的顺利进行。但辅料的增加，对冻干制剂的快速溶解性造成不利影响，不利于临床使用。5.现行制剂工艺中加入葡甲胺，工艺分析认为加入葡甲胺后溶液的pH值将达到 9. 5左右,煮沸I小时后降至6. 5左右，制剂配制液pH的显著下降,造成溶液的色泽显著加深。pH值5以上，人参皂苷及木质素类成分均非常稳定，不稳定的物质主要是糖类物质及色素类物质的脱水聚合。在原工艺研究申报材料中也未说明其用处。此外，实验表明，制剂配制过程中加与不加葡甲胺煮沸I小时，色泽上有显著性的差异，并且冷藏时出现胶冻样物质。因此认为，葡甲胺可考虑取消。6.制剂工期较长。现提取工艺得到三个提取物，分别溶解-过滤-或碳处理过滤， 合并煮沸-冷藏过滤，工期近2天，车间温度控制在18 22°C，适合细菌的繁殖，工期的冗长增加了过程控制的难度，对制剂成品带来质量方面的风险。为确保制剂工艺过程的简洁、 快速，减少内毒素的存在，我们在现行工艺的基础上，通过研究找到了一种优良的制备方法。发明内容
本发明提供一种新的益气复脉制剂，其处方如下红参500g五味子750g
麦冬1500g制成1000瓶
制备方法
步骤1，红参用4-10倍量的86-94%的乙醇提取，提取液回收乙醇至无醇味，加水冷却，分离除去油层，水层用活性炭脱色，过滤除炭后，得到红参滤液；
步骤2，麦冬、五味子分别加4-10倍量的水煎煮，提取液浓缩，用乙醇沉淀，滤过后，滤液浓缩调节PH值分别为9，7，再用乙醇沉淀，过滤分别得到麦冬滤液，五味子滤液；
步骤3，步骤2得到的麦冬滤液调pH值为7，回收乙醇至无醇味，得到麦冬浓缩液；
步骤4，将步骤3得到的麦冬浓缩液、以及步骤I得到的红参滤液及步骤2得到的五味子滤液合并，过D392树脂柱 ，至有糖流出时，接收流出液，并继续用乙醇冲洗，至接收的流出液与过柱的混合药液相当时，停止接收。接收的药液调PH值为6. 5 7. 0，于55 65°C减压回收乙醇后浓缩干燥，得提取物；
步骤5，以步骤4得到的提取物作为药物活性成分，必要时加入药物可接受的载体，制备成药物制剂。
优选的，本发明的益气复脉制剂，其特征在于，制备方法如下
步骤1，红参用6-8倍量的88-92%的乙醇提取2-4次，提取液回收乙醇至无醇味， 加水冷却，分离除去油层，水层用活性炭脱色，过滤除炭后，得到红参滤液；
步骤2，麦冬、五味子分别加4-8倍量的水煎煮2-4次，提取液浓缩至药材药液比为 1-2 1-2，加乙醇到70-80%，放置沉淀，滤过后，滤液浓缩至药材药液比为1-2 1_2，麦冬液调节PH值为9，五味子液调节pH值为7，再加乙醇到80-90 %，放置沉淀，过滤后分别得到麦冬滤液，五味子滤液；
步骤3，步骤2得到的麦冬滤液调pH值为7，回收乙醇至无醇味，得到麦冬浓缩液；
步骤4，将步骤3得到的麦冬浓缩液，步骤I得到的红参滤液及步骤2得到的五味子滤液合并，加乙醇到50-60%，过滤后，滤液过D392树脂柱，至有糖流出时，接收流出液， 继续用50-60 %乙醇冲洗，至接收的流出液与过柱的混合药液相当时，停止接收，接收的药液调PH值为6. 5 7. 0，于55 65°C减压回收乙醇后继续浓缩，浓缩液低温干燥得提取物；
步骤5，以步骤4得到的提取物作为药物活性成分，必要时加入药物可接受的载体，冷冻干燥制备成注射用冻干制剂。
本发明最优选的制备方法如下
步骤I，红参用90 %乙醇回流提取三次，加90 %乙醇分别为8、6、6倍；第一、二次分别为3小时，第三次2小时，合并提取液，减压回收乙醇至无醇味，加水至约500ml，冷置， 分离除去上层油，水层煮至近沸，加入红参药材量的O. 5%的活性炭，煮沸5分钟，趁热过滤除炭，滤液备用；
步骤2，麦冬、五味子分别加水煎煮三次，麦冬、五味子加水量分别为5、4、4倍和7、6、6倍；第一次I小时，第二次45分钟，第三次30分钟，合并各自提取液，分别减压浓缩至药材药液比为1: 1，各加理论量乙醇至含醇量为75%，放置，滤过，滤液分别减压浓缩至药材药液比2 I (必要时加纯化水调节)，再分别加40%氢氧化钠溶液调节pH值分别为9(麦冬)、7(五味子)，按调碱前药液量加入理论量乙醇至85%，放置，滤过；五味子滤液备用，
步骤3，麦冬滤液加稀盐酸回调pH值为7，减压回收乙醇后至无醇味，备用；
步骤4，将备用的麦冬浓缩液、红参滤液及五味子滤液合并(调醇浓度约为55% )， 混匀，过滤，滤液以每小时约1. 5 2倍树脂床体积的速度过D392树脂柱(药材树脂量比约为1:1)，用糖度计监测流出液至有糖流出(约I 2%)时，接收流出液，并继续用55%乙醇冲洗，至接收的流出液与过柱的混合药液相当时，停止接收。接收的药液调PH值为6. 5 7.0，于55 65°C减压回收乙醇后继续浓缩至稠膏状进行低温干燥，得提取物。
步骤5，取处方量的提取物，与甘露醇混合(每瓶加入O. 27 O. 33g)，加入加注射用水2000ml溶解，煮至近沸，加约O. 05 O.1 %的活性炭，加热煮沸10分钟，滤过，滤液用氢氧化钠溶液调PH值为6. O 7. 0，加注射用水至总体积约3升，无菌滤过(O. 22 μ m),灌装于西林瓶中，冷冻干燥，压塞、加盖，制成1000瓶，即得。
本发明通过工艺改造得到一种新的注射用益气复脉制剂，通过实验对比，发现比现有工艺得到的注射用益气复脉制剂具有明显的优点。
有关实验如下
一、急性毒性试验
观察单次尾静脉注射注射用益气复脉(冻干)(原工艺和新工艺)后小鼠出现的急性毒性反应和药物的毒性性质，了解原工艺和新工艺的急性毒性差异。
方法试验选用ICR小鼠110只，随机分为11组，每组10只，雌雄各半，单次静脉注射注射用益气复脉(冻干)(原工艺)5个剂量组(22. 0,27. 5,34. 4,43. O、和53. 7g生药 /kg)、注射用益气复脉(冻干)(实施例1新工艺)5个剂量组(27·5、34·4、43·0、53·7和 67.1g生药/kg)和生理对照组，给药后观察记录动物的毒性反应，记录死亡发生情况，存活动物体重变化，用Bliss法计算LD5tl，药后14天全部存活动物剖检。
结果注射用益气复脉(冻干)(原工艺和新工艺)小鼠单次静脉给药后，原工艺在27. 5-53. 7g生药/kg和新工艺在34. 4-67.1g生药/kg剂量下均会对动物产生毒性反应， 包括阵挛性抽搐和强直性抽搐，并导致部分动物死亡。用Bliss法计算，原工艺小鼠静脉给药的半数致死量(LD5tl)为38. 3g生药/kg，95%可信限为(34. 1-43. O) g生药/kg ;新工艺小鼠静脉给药的半数致死量(LD5tl)为45. 6g生药/kg，95%可信限为(41.8-49. 7) g生药/kg。 对该药两工艺的LD5tl参数进行显著性检验，新工艺与原工艺的LD5tl值的差异有显著意义，表明新工艺静脉给药对小鼠的急性毒性比原工艺小。存活动物体重检查新工艺与原工艺同剂量比较没有明显差异。死亡动物或存活动物(观察14天后)大体解剖均未见异常改变。
结论从该药两工艺毒性反应出现的症状、发生率以及死亡率来看，发现小鼠单次静脉注射原工艺与新工艺后，新工艺的毒性症状比原工艺小。
具体数据见下表
表1:各组死亡动物分布表


本发明涉及一种中药制剂，特别涉及一种益气复脉制剂，该制剂是经过改进的方法制备而成，该方法如下红参用乙醇提取；麦冬、五味子用水提取，用乙醇沉淀两次；提取液合并，过D392树脂柱，至有糖流出时，接收流出液，浓缩干燥，得提取物；提取物作为药物活性成分，制备成药物制剂。