专利名称：一种曲安奈德眼用制剂及其制备方法眼睛是人类心灵的窗户，是极其敏感的器官。视力不仅关系着每一个人的学 习、工作与生活，而且已成为现代社会及家庭特别关注的话题。据有关数据显示，我国 高发病率的眼科疾病主要是近视、沙眼、结膜炎、角膜炎、白内障、视网膜病变等，眼 科药物使用率已经达到32%，视疲劳人数达1.5亿之多，在感觉器官药品市场上占据了 70%以上的份额。来自美国的一份研究报告表明在新制剂的带动下，预计2010年的 全球眼科用药市场将达到150多亿美元的规模。过去三年，我国眼科疾病两周发病率为 2.5%左右，每半个月，全国求医的眼疾患者就有近300万人次，随着人口的增长、现代 化工具的普及和老龄化社会的到来，感觉器官药品市场有了长足发展。眼科作为医学中自然形成的独立体系，治疗药物也具有一定的特殊性，在剂型 方面，基础性药物主要由滴眼液和眼膏剂构成。有统计数据表明截至目前，我国研究 开发获得生产批文的眼科药物共有150多个品种，以主营渠道进入医院市场的药物已近 90多个，占据了 80%以上；SFDA颁发的生产批文已有1400多个，这些产品已成为眼科 市场的中流砥柱。曲安奈德(triamcinolone acetonide, ΤΑ)是一种长效肾上腺糖皮质激素，又称去炎松、安缩松、康宁克通一 A等，最初主要应用于呼吸道及皮肤系统的各种变态反应性 疾病和风湿性、类风湿性关节炎等。自20世纪80年代应用于眼科，此后广泛应用于玻璃 体视网膜疾病。TA作为激素的一类，其具有以下主要药理作用能抑制细胞免疫，减轻 炎症及早期毛细血管的扩张，维持毛细血管的通透性，稳定血房水屏障；并且能够限制 纤维蛋白的渗出，抑制成纤维细胞分化、色素上皮细胞的增殖；同时，通过抑制血管外 基质的转换而诱导血管上皮细胞功能改变或死亡，或间接促进炎症细胞形成抗血管生成 的刺激因子，并阻止巨噬细胞和肥大细胞的移行，抑制肝素、生长因子等，促血管形成 相关因子的活性，从而防止新生血管的形成。由于曲安奈德的这些特性，临床常采用曲 安奈德玻璃体腔内注射，以控制视网膜、葡萄膜和视神经的炎症，抑制增生性玻璃体视 网膜病变和视旧膜、脉络膜、虹膜的新生血管形成，并治疗各种病变所致的黄斑水肿。增生性玻璃体视网膜病变(proliferative vitreoretinopathy，PVR)是孔源性视网 膜脱离复位手术失败的主要原因，其发病机制是视网膜表面和玻璃体后面广泛纤维增殖 膜收缩、牵拉而引起的视网膜脱离。据临床数据显示，其发生率为10%左右。黄斑水 肿是眼科界公认的难治性疾病，是指眼底视网膜的对光线最敏感部位黄斑区发生炎性反 应、液体渗入，形成水肿，造成视力严重下降。是视网膜中央静脉阻塞、糖尿病视网膜病变、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、葡萄膜炎等多种眼病的眼部表现。通常由糖尿 病、视网膜静脉阻塞、葡萄膜炎、白内障人工晶体术后等原因引起，是引起视力减退的 重要原因之一。曲安奈德为其主要的治疗药物。通过专利文库资料搜索，已有专利《曲安奈德和醋酸阿奈可他注射用制剂》， 专利号为200480026439.6，其公开可注射的曲安奈德或醋酸阿奈可他组合物，这些组 合物特别适用于注射到眼睛的后段中来治疗眼科疾病。专利《用于眼部的局部治疗、 并优选包括有曲安奈德及透明质酸的组合物》，专利号200580002777.0，提供了组合物 及使用所述组合物的方法，用于注射至人或动物眼部的后节。所述组合物包括溶解性较 差的治疗剂的小颗粒，所述颗粒促进治疗剂在眼部视网膜色素上皮形成较浓的治疗剂区 域。所述颗粒通过将治疗剂与眼用聚合物成分结合而形成。所述颗粒的尺寸小于约3000 纳米，并且在某些情况下，小于约200纳米。组合物的一个实例包括尺寸小于约3000纳 米的曲安奈德及透明质酸的颗粒。这些发明专利的制剂给药方法均为注射眼后节。本发明基于曲安奈德这样的临床用途，提供一种可局部给药的眼用制剂，该眼 用制剂具有合适的黏度，生物利用度高，刺激性少等特点，可用于治疗眼部疾病及病症 如增生性玻璃体视网膜病变、黄斑水肿等。
本发明的目的是提供一种含有曲安奈德的滴眼剂组方，该滴眼剂具有合适的黏 度，生物利用度高，对眼部刺激性少等优点。本发明含曲安奈德的滴眼剂主要组成为a)曲安奈德0.05 0.5%b)氯化钠0.1 0.9%C)羟丙基甲基纤维素 1.0 5.0%d)聚山梨酯800.05 0.2%
e)乙酸/乙酸钠缓冲适量，余量为无菌纯水。 本发明含曲安奈德的滴眼剂主要组成优选为
a)曲安奈德0.1 0.2%
b)氯化钠0.4 0.5%
C)羟丙基甲基纤维素 2.0 3.0%
d)聚山梨酯800.1 0.12%
e)乙酸/乙酸钠缓冲适量，余量为无菌纯水。 该滴眼液的PH值为4.5 士0.5.
本发明滴眼剂中的活性成分为曲安奈德，曲安奈德成分在本发明滴眼剂中约占 0.05 0.5%，而其优选量为0.1 0.2%。除了活性成分外，本发明滴眼剂中还含有氯化钠作为离子性补强剂，为使滴眼 剂具有约250 350m0sm的重量摩尔渗透压，本发明的滴眼剂中，氯化钠的合适用量为 0.1 0.9%，优选为 0.4 0.5%。本发明选用羟丙基甲基 纤维素作为调节滴眼剂黏度的非离子聚合物，其用量占 滴眼剂总量的1.0 5.0%。优选的用量为2.0 3.0%，这个浓度可以保证滴眼剂的黏度达到约5.0cPa · s左右，可以使滴眼剂达到更好的疗效。聚山梨酯80作为本发明的非离子表面活性剂，其用量为0.05 0.2%，优选为 0.1 0.12%。本发明的滴 眼剂中还可以包括有防腐剂，所述的防腐剂可以是苯扎溴铵、苯甲 氯铵或乙二铵四乙酸二钠、乙二铵四乙酸钙钠，或其他眼用防腐剂，以及以上防腐剂的 组合。例如选择苯扎溴铵的适宜浓度为0.001 0.1%，优选为0.01 0.02%。本发明的制剂中还含有0.1 1.5%的硼酸。本发明滴眼剂的pH值为5 7，最佳为6士0.5.pH值可以通过NaOH/HCl进行 调节，并以缓冲溶液进行缓冲，用于本方明的滴眼剂的缓冲溶液优选为乙酸/乙酸钠组 合。本发明乙酸的浓度为0.02 0.08%，乙酸钠的浓度为0.015 0.06%。本发明制剂中的活性成分曲安奈德在水中极微溶解，可以使用球磨、微流化和 声处理分级等技术对其进行粉碎，从而使其粒度范围g 10 μ m，可以避免对眼部造成刺 激或不适。本发明的滴眼剂中，除上述所包括含量的活性成分和辅助制剂外，剩余部分用 无菌纯水补足到100%。本发明还包括含曲安奈德的滴眼液的制备方法如下
1)取配比量并已灭菌(180°C下2小时)的曲安奈德和聚山梨酯80混勻，加适量无 菌纯水，制成混悬液。2)取配比量的氯化钠、乙二胺四乙酸钙钠、苯扎溴铵、乙酸、乙酸钠、硼酸，
加无菌纯水适量溶解。3)取配比量的羟丙基甲基纤维素，加无菌纯水适量，加热溶解。4)将1)与2)混勻，100°C灭菌，再与3)混勻，加无菌纯水至需要体积的 90%。5)检测悬浮液的pH值，根据需要，用无菌NaOH或HCl溶液调节pH值为5 7，用无菌纯水稀释至制定体积即得。本发明的优点在于该滴眼剂具有合适的黏度，生物利用度高，对眼部刺激性 少，可以直接用于眼部等优点。

曲安奈德IOg
氯化钠40g
羟丙基甲基纤维素200g
聚山梨酯80IOg
乙酸4.5g
乙酸钠4.2g
乙二胺四乙酸钙钠Ig硼酸60g
苯扎溴铵Ig
无菌纯水至IOOOOml
制成1000瓶
(1)取已灭菌(180°C下2小时)的曲安 奈德IOg和聚山梨酯80IOg混勻，加无菌 纯水800ml，制成混悬液a ；
(2)取氯化钠40g、乙二胺四乙酸钙钠lg、苯扎溴铵lg、乙酸4.5g、乙酸钠4.2g、 硼酸60g混合在一起，加无菌纯水3500ml溶解得溶液b ；
(3)取羟丙基甲基纤维素200g，加入无菌纯水4000ml中，加热溶解得溶液c；
(4)将a与b混勻，100°C灭菌，再与c混勻，加无菌纯水至9000ml；
(5)根据需要，用无菌NaOH或HCl溶液调节pH值为5 7，最后用无菌纯水稀 释至10000ml，分装到1000个小瓶，得到产品。 实施例2
曲安奈德30g
氯化钠65g
羟丙基甲基纤维素400g
聚山梨酯8020g
乙酸7g
乙酸钠5g
乙二胺四乙酸钙钠Ig
硼酸80g
苯扎溴铵Ig
无菌纯水至10000ml
制成1000瓶
制备方法同实施例1。
实施例3
曲安奈德20g
氯化钠50g
羟丙基甲基纤维素300g
聚山梨酯8012g
乙酸4g
乙酸钠3.9g
乙二胺四乙酸钙钠Ig
硼酸60g
苯扎溴铵Ig无菌纯水至IOOOOml
制成1000瓶
制备方法同实施例1。
实施例4
曲安奈德IOg
氯化钠43g
羟丙基甲基纤维素200g
聚山梨酯805g
乙酸4g
乙酸钠3.9g
乙二胺四乙酸钙钠Ig
硼酸60g
苯扎溴铵Ig 无菌纯水 至10000ml
制成1000瓶
制备方法同实施例1。
实施例5
曲安奈德IOg
氯化钠43g
羟丙基甲基纤维素200g
聚山梨酯805g
乙酸2g
乙酸钠1.9g
乙二胺四乙酸钙钠Ig
硼酸60g
苯扎溴铵Ig 无菌纯水 至10000ml
制成1000瓶
制备方法同实施例1。实验例1局部用药刺激性试验
实验动物新西兰兔，体重2.5kg左右，雌雄各半。1.本发明滴眼剂单次给药对家兔眼 刺激性试验
选用体重为2.0 2.5kg家兔8只，分为2组，即本发明滴眼剂组及空白对照组，每 组4只。试验前24小时内对家兔双眼进行检查，有眼睛刺激症状、角膜缺陷和结膜损伤的动物不能用于试验。每组每只家兔左、右侧双眼均给药。本发明滴眼剂组动物左、右 眼滴入受试药滴眼剂各0.1ml，然后轻合眼睑10秒；空白对照组每只家兔左、右眼滴入 注射用生理盐水各0.1ml。给药后1、2、4、24、48和72小时用裂隙对家兔眼部进行检 查，观察角膜、虹膜有无异常；结膜有无充血、水肿等现象。结果显示单次给药，家兔均未见眼结膜、角膜、眼险有充血、水肿等现象， 表明本发明滴眼剂单次给药，对兔眼未见有刺激性反应。2.本发明滴 剂多次给药对家兔眼刺激性试验
选用体重为2.0 2.5kg家兔8只，分为2组，即本发明滴眼剂组及空白对照组，每组 4只。试验前24小时内对家兔双眼进行检查，有眼睛刺激症状、角膜缺陷和结膜损伤的 动物不能用于试验。每组每只家兔左、右侧双眼均给药。本发明滴眼剂组动物左、右眼 滴入受试药各0.1ml，然后轻合眼睑10秒；空白对照组每只家兔左、右眼滴入注射用生 理盐水各0.1ml。每天给药4次，连续给药14天。每天给药前以及最后一次给药后1、 2、4、24、48和72小时用裂隙对家兔眼部进行检查，观察角膜、虹膜有无异常；结膜有 无充血、水肿等现象。结果显示多次给予本发明滴眼剂进行滴眼未见有刺激性反应，说明其临床用 药方法安全。实验例2对大白兔细菌性眼结膜炎与角膜炎的治疗作用 实验动物新西兰兔，体重2.5kg左右，雌雄各半。细菌培养金黄色葡萄球菌、肺炎球菌均由中山医科大学实验教学中心提供。 于实验前3d将上述细菌接种于琼脂培养基上，37°C培养18h后，再取适量细菌接种于普 通液体培养基内，37°C继续培养24h，实验前用生理盐水稀释菌液到一定浓度，备用。动物模型及给药方法参照文献方法建立兔细菌性结膜炎和角膜炎模型。向大 白兔眼滴人金黄色葡萄球菌、肺炎球菌各3X10 CFU · ml"1,细菌滴入量均为30 μ 1/ 目艮，连续滴2滴。5d后取大白兔眼分泌物作细菌培养，并编号记录，将细菌感染结果为 阳性的大白兔随机分为3组，每组感染细菌的兔眼数不少于10只眼，分别给予本发明滴 眼剂(试验组)与盐酸左氧氟沙星滴眼液(对照组)，每日4次，每次2滴，连续7d，停 药后继续观察5d，空白组不给予任何药液。观察指标与结果于给药第5、第7天、停药后第3天取兔眼分泌物进行涂验和 细菌培养鉴定，由此计算细菌清除率，清除率=清除1率/感染眼数。本发明滴眼剂对 兔眼细菌感染的清除效果与盐酸左氧氟沙星滴眼液相当，经统计学分析(检验)，结果显 示试验组和阳性对照组的总清除率无统计学差异。表1本发明滴眼剂对兔结膜细菌感染的清除作用......................................................................................■■■—jg 驅芙


本发明涉及一种曲安奈德眼用制剂及其制备方法，该眼用制剂主要组分为曲安奈德0.05～0.5%，氯化钠0.1～0.9%，羟丙基甲基纤维素1.0～5.0%，聚山梨酯800.05～0.2%，缓冲溶液适量和无菌纯水，取已灭菌的曲安奈德和聚山梨酯80混匀，加适量无菌纯水，制成混悬液，将氯化钠、乙二胺四乙酸钙钠、苯扎溴铵、乙酸、乙酸钠、硼酸，加无菌纯水适量溶解得溶液，然后将所得的混悬液和溶液混匀，100℃灭菌，灭菌后的溶液和羟丙基甲基纤维素溶液混匀，加无菌纯水至液体体积的90%；最后用无菌NaOH或HCl溶液调节pH值为5～7，用无菌纯水稀释定容即得眼用制剂，该滴眼剂具有合适的黏度，生物利用度高，对眼部刺激性少等优点。