专利名称:含有合成的低聚糖的药物口服剂型的制作方法合成的低聚糖,特别是与肝素相关的五糖(heparin-related pentasaccharide),是众所周知的具有药学特性(例如抗血栓形成活性)的化合物。但是,因为他们不能绕过肠道屏障,所以他们只可以静脉内注射施用或皮下施用。这相当地限制了他们的临床使用。因此,使所有的这些低聚糖口服可吸收会将是非常明智的。如US 4656161所述,曾经尝试仅使用非离子表面活性剂来增加肠的吸收。但是过 高量的表面活性剂的存在对患者会有毒性。而且,当使用合成的低聚糖代替肝素时,本发明人惊奇地发现表面活性剂的性质有限地利于肠道吸收能力,并且发现不能为了增加大鼠体内的肠道吸收能力并且因此增加口服吸收能力,而单独使用该表面活性剂。专利US 5714477已经公开了为了提高肝素透过体细胞膜的吸收而使用脂肪酸甘油酯。特别地,当相比于甘油三酯时,特别优选单甘油酯和甘油二酯(3栏25-31行以及实施例I)。US 5626869公开含有定义的脂质系统的,将肝素口服、直肠或经皮施用的药学组合物,其中至少一种脂质成分是两亲性的和极性的并且一个是非极性的。特别地,极性脂质是卵磷脂并且非极性脂质是单甘油酯。WO 02/053100公开了低分子量肝素制剂,所述制剂含有至少一种亲水或疏水表面活性剂或其混合物、胆汁盐或胆汁酸以及延时释放的装置。特别地,该组合物光学下澄明并且基本上没有甘油三酯。但是,本发明人已经惊奇地发现,为了提高对合成的低聚糖的肠道吸收能力以及因此的口服吸收能力,必须存在特定量的甘油三酯,其与多元醇偏酯和脂肪酸偏酯混合。Kim S. K.等人(2005)已经在小鼠和猴子上开发了用于口服递送的低分子量肝素轭合物的微乳。LMWH与去氧胆酸(DOCA)化学结合以便于肠道吸收,并且将该LMWH与甘油三酯、水以及非离子表面活性剂相混合。但是,本发明人已经发现当存在一定量以上的表面活性剂时,该表面活性剂会对制剂的消化具有不利的影响。另外,本发明人已经发现并不需要大量的合成的低聚糖,这是由于其不利地影响着低聚糖的物理口服生物利用度。US 6761903公开了特别的药学组合物,该药学组合物能够增加共同施用的治疗剂(例如肝素)的生物吸收的速度和/或程度。该组合物含有载体,该载体包括甘油三酯和至少两种表面活性剂,其中一个为亲水的,另一个为疏水的。该文献中指出了一长串的该表面活性剂,而没有提别地指出特别的混合物。该组合物仅有的其它的重要特征在于其必须是澄明的,即其必须具有特别的吸光度特性。但是本发明人惊奇地发现吸光度特性对口服递送后的药物吸收程度没有影响,并且为了得到含有良好口服生物利用度的合成的低聚糖的药学组合物,仅可以使用特别量的特别的疏水性表面活性剂。Lyons K. C.等人(2000)已经开发了反相微乳以提高非肝素低聚糖(GMDP)的口服生物利用度。该微乳含有水相、辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸的单甘油酯和甘油二酯、以及聚氧乙烯-脱水山梨醇单油酸酯。但是,该制剂仅能十二指肠内注射施用于大鼠而不能口服施用。另外,GMDP化合物的生物利用度仅被评估为短时间周期(6小时)并且没有评价该时间内微乳的稳定性。令人惊奇地,本发明人已经发现低聚糖加入到这些制剂中影响乳剂的液滴尺寸,其反过来影响乳剂的稳定性并且因此阻碍了低聚糖的适当施用。为了避开这个问题,本发明人已经向根据本发明的乳剂中添加了特别的稳定剂。所述乳剂经过一段时间具有特别高的稳定性,意味着在40°C 75%湿度下在聚乙烯顶盖封闭的玻璃瓶中储存最高达三个月之后,这些乳剂的粒径分布并没有增加
·总的来说,本发明人已经惊奇地发现对于增加肠道吸收能力来说重要的是使用经过一段时间易消化并且高稳定性的制剂。因此,为了得到经过一段时间易消化并且有高稳定性的合成的低聚糖的制剂,必须特别地选择制剂的材料以及他们的量。另外,本制剂适合于工业化生产。因此,本发明涉及旨在口服施用的含有合成的低聚糖或其药学上可接受的加成盐或者溶剂化物的药物制剂,所述合成的低聚糖含有I至18个单糖单元并且具有治疗活性,其中该制剂含有a)所述合成的低聚糖(A),其含量最高达到所述制剂总重量的5重量%,有利地最高达到所述制剂总重量的I重量%,b)由脂肪酸甘油三酯组成的亲脂相(B),其含量为所述制剂总重量的50至80重量%,有利地为所述制剂总重量的50至70重量%,c)至少一种亲脂性表面活性剂(C),所述亲脂性表面活性剂的HLB低于7,由多元醇偏酯和脂肪酸偏酯组成,其含量为所述制剂总重量的10至30重量%,有利地为所述制剂总重量的15至30重量%,d)至少一种HLB高于7的亲水性表面活性剂(D),其含量最高达到所述制剂总重量的20重量%,有利地最高达到所述制剂总重量的15重量%,e)任选地,至少一种亲水溶剂(E),其含量最高达到所述制剂总重量的15重量%,有利地最高达到所述制剂总重量的10重量%,f)化学和/或物理稳定剂(F),其含量在所述制剂总重量的O至30重量%之间,有利地在所述制剂总重量的O至20重量%之间,其中当所述制剂为反相乳剂或微乳的形式并且含有至少一种亲水溶剂(E)时,存在所述物理稳定剂并且所述物理稳定剂为二氧化硅。从本发明的意义上说,“合成的低聚糖含有I至18个单糖单元”旨在表示任意的低聚糖或低聚糖衍生物,该低聚糖或低聚糖衍生物并不是自然存在的并且含有的I至18个单糖单元,这些单元通过共价键连接在一起。根据本发明的合成的低聚糖因此并不限于“传统的”低聚糖(有I至10个单糖单元的糖类),但是其也包含最高达18个单糖单元的多聚糖(有至少10个单糖单元的糖类)。根据本发明的合成的低聚糖有利地含有3至18个单糖单元,更有利地含有3至10个单元,还甚至更加有利地含有3至5个单元。特别地,连接单糖单元的共价键是糖苷键。其也可以是连接体(linker)以便形成低聚糖二聚体。适合用于本发明的单糖单元包括天然存在的和合成的单糖,在合成的单糖的条件下所得的低聚糖是合成的低聚糖。特别地,根据本发明的单糖单元含有至少5个碳原子。更加特别地,其含有最多9个碳原子。所述单糖单元含有戊糖(例如核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖以及他们的脱氧的和脱氧氨基的衍生物);己糖(例如阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖);酮糖(例如果糖和山梨糖以及他们的脱氧的和脱氧氨基的衍生物)。在特别有利的实施方案中,所述单糖单元是己糖。一种旨在口服施用的含有合成的低聚糖或其药学上可接受的加成盐或者溶剂化物的药物制剂,所述合成的低聚糖含有1至18个单糖单元并且具有治疗活性,其中所述制剂含有a)所述合成的低聚糖(A),其含量最高达到所述制剂总重量的5重量%,有利地最高达到所述制剂总重量的1重量%,b)由脂肪酸甘油三酯组成的亲脂相(B),其含量为所述制剂总重量的50至80重量%,有利地为所述制剂总重量的50至70重量%,c)至少一种亲脂性表面活性剂(C),所述亲脂性表面活性剂的HLB低于7,由多元醇偏酯和脂肪酸偏酯组成,其含量为所述制剂总重量的10至30重量%,有利地为所述制剂总重量的15至30重量%,d)至少一种HLB高于7的亲水性表面活性剂(D),其含量最高达到所述制剂总重量的20重量%,有利地最高达到所述制剂总重量的15重量%,e)任选地,至少一种亲水溶剂(E),其含量最高达到所述制剂总重量的15重量%,有利地最高达到所述制剂总重量的10重量%,f)化学和/或物理稳定剂(F),其含量在所述制剂总重量的0至30重量%之间,有利地在所述制剂总重量的0至20重量%之间,其中当所述制剂为反相乳液或微乳的形式并且含有至少一种亲水溶剂(E)时,存在所述物理稳定剂并且所述物理稳定剂为二氧化硅。
含有合成的低聚糖的药物口服剂型制作方法
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