专利名称:一种定速释药系统及其制备方法可生物降解的缓控释制剂,是目前研究的一大热点。这类药物给许多疾病尤其是 需要长期服药的疾病患者带来福音,频繁给药对病人的副作用也很大,将药物制成缓释剂 型,在药效不变的同时减少给药次数是有很大意义的。定速释放技术是缓控释技术中的一类,具体是指指制剂以一定速度在体内释放药 物,基本符合零级释放的动力学规律。定速释放可减少血药浓度波动情况,增加患者服药的 顺应性。定速释放系统在传统方式上是借助于改变片剂的几何形状来控制药物的释放,目 前的药物模型有迭层扩散骨架片、双凹形带孔包衣片、环形骨架片等。目前已上市和正在研究的大多数缓/控释制剂属于此类。如早已上市的双氯芬酸 钠(diclofenac sodium),就为克服其口服吸收迅速、生物半衰期短(1 2h)等缺点而制成 缓释制剂。但是现有的技术存在口服后药物的有效时间最多维持Mh,无法长效缓释;凝胶 类缓释制剂需要手术植入和取出,增加病患痛苦等缺陷,不能满足临床应用的需要。
本发明的目的是提供一种定速释药系统及其制备方法,以克服现有技术存在的上 述缺陷。本发明的定速释药系统,包括微球和反向温敏凝胶,其中,所述微球与反向温敏凝 胶的重量配比为1 5-1 50;所述微球的组分包括长碳链可生物降解的化合物和聚乙烯醇,重量份数比例为长碳链可生物降解的化合物 5 30份聚乙烯醇0.05 5份;反向温敏凝胶的由如下重量百分比的组分组成纤维素类衍生物0.5% -10%盐类化合物吡咯烷酮类化合物0.5% -10%聚乙烯醇0.1% -10%水余量。所述长碳链可生物降解的化合物选自聚乳酸、壳聚糖、卵磷脂或乳酸-羟基乙酸;所述的纤维素类衍生物包括羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基 纤维素、羟甲基纤维素或羟乙基纤维素中的一种以上;所述的盐类化合物包括氯化钠、柠檬酸钠、碳酸钠、氯化钾、碳酸钾、葡萄糖酸钠或 氯化镁中的一种以上;所述的吡咯烷酮类化合物包括N-甲基吡咯烷酮、甲基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮或2-甲基吡咯烷酮中的一种以上;所述的纤维素类衍生物包括羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基 纤维素、羟甲基纤维素或羟乙基纤维素中的一种以上;所述的盐类化合物包括氯化钠、柠檬酸钠、碳酸钠、氯化钾、碳酸钾、葡萄糖酸钠或 氯化镁中的一种以上;所述的吡咯烷酮类化合物包括N-甲基吡咯烷酮、甲基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷 酮、交联聚乙烯吡咯烷酮或2-甲基吡咯烷酮中的一种以上。本发明还涉及一种含有药物的定速释药系统,包括含药微球和反向温敏凝胶,其 中,所述含药微球与反向温敏凝胶的重量配比为1 5-1 50;所述含药微球的组分包括长碳链可生物降解的化合物、聚乙烯醇和药物,其中,长 碳链可生物降解化合物为壁材,聚乙烯醇的作用是增加粘度和提高成膜性;重量份数比例为长碳链可生物降解的化合物 5 30份聚乙烯醇0.05 5份药物1 3份。长碳链可生物降解的化合物的平均分子量优选为10000-500000 ;优选的,所述长碳链可生物降解的化合物选自聚乳酸、壳聚糖、卵磷脂、乳酸-羟 基乙酸; 优选的,所述微球的粒径为20 300 μ m ;微球中所含有的药物,并没有限制,包括油溶性和水溶性药物,如石杉碱甲、加兰 他敏或石杉碱乙等;所述反向温敏凝胶的由如下重量百分比的组分组成纤维素类衍生物0.5%-10%盐类化合物吡咯烷酮类化合物 0.5%-10%聚乙烯醇0.1%-10%水余量所述的纤维素类衍生物包括羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基 纤维素、羟甲基纤维素或羟乙基纤维素中的一种以上;所述的盐类化合物包括氯化钠、柠檬酸钠、碳酸钠、氯化钾、碳酸钾、葡萄糖酸钠或 氯化镁中的一种以上;所述的吡咯烷酮类化合物包括N-甲基吡咯烷酮、甲基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷 酮、交联聚乙烯吡咯烷酮或2-甲基吡咯烷酮中的一种以上;本发明的定速释药系统的制备方法,包括如下步骤(1)将药物和长碳链的可生物降解的化合物溶于有机溶剂中,然后在 3000-30000r/min的转速下分散10_120s,获得油相;有机溶剂中,长碳链的可生物降解的化合物的含量为0. 01 2g/ml ;所述的有机溶剂包括氯仿、硅油、正己烷、辛烷、乙酸丁酯、乙酸乙酯、环己酮、环己 醇或乙二醇中的一种以上;将上述的油相,加入重量含量为0. -10%的聚乙烯醇水溶液,在300-30001·/ min的转速下反应0. 5- ,然后从体系中收集所述的含药微球;所述收集,包括过滤、洗涤和冻干等步骤;以干基聚乙烯醇为基准,各个组分的重量份数为长碳链可生物降解的化合物 5 30份聚乙烯醇0.05 5份药物1 3份。(2)按照前述的配比,将所述纤维素衍生物、盐类化合物、吡咯烷酮类化合物和聚 乙烯醇溶于水混合分散,即可获得反向温敏凝胶;(3)将步骤(1)获得的含药微球分散于步骤(2)获得反向温敏凝胶中,优选采用超 声波分散,超声波分散时间为0. 5-5min,然后在30 42°C下保温1_15分钟成凝胶,即可获 得所述的定速释药系统,为一种可注射用的原位凝胶。本发明的定速释药系统,是通过微球与反向温敏凝胶的联用来实现,改变了原来 骨架片模式的定速释药系统。该定速释药系统可生物降解,并可注射入人体形成原位凝胶, 避免微球的位移和突释,并定速释药,释药过程安全可控。本发明的优点在于微球与反向温敏凝胶联用,避免了微球本身的缺点,同时反向 温敏凝胶可通过注射方式注射入患者体内快速形成原位凝胶,通过凝胶降解及微球扩散释 药的方式达到定速给药。所选用的材料均具有良好的生物相容性和生物降解性,操作条件 温和,工艺安全,释药过程安全可控,且注射入,避免了手术植入和取出。图1为显示了所制备的速释药系统在恒温37°C下,pH = 7. 4的PBS缓冲溶液中为 定速释药的方式,其体外释放模式接近于零级释放的动力学规律(实施例1)。图2为显示了所制备的速释药系统在恒温37°C下,pH = 7. 4的PBS缓冲溶液中为 定速释药的方式,其体外释放模式接近于零级释放的动力学规律(实施例2)图3为显示了所制备的速释药系统在恒温37°C下,pH = 7. 4的PBS缓冲溶液中为 定速释药的方式,其体外释放模式接近于零级释放的动力学规律(实施例3)
本发明公开了一种定速释药系统及其制备方法,定速释药系统包括含药微球和反向温敏凝胶,含药微球与反向温敏凝胶的重量配比为1∶5-1∶50。本发明微球与反向温敏凝胶联用,避免了微球本身的缺点,同时反向温敏凝胶可通过注射方式注射入患者体内快速形成原位凝胶,通过凝胶降解及微球扩散释药的方式达到定速给药。所选用的材料均具有良好的生物相容性和生物降解性,操作条件温和,工艺安全,释药过程安全可控,且注射入,避免了手术植入和取出。
一种定速释药系统及其制备方法
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