一种含硝酸酯类药物的两段脉冲释药系统及其制备方法[0002]心血管疾病是当今世界上威胁人类健康最严重的疾病之一，也是全球范围内造成死亡的最主要原因，其发病率和死亡率已超过了肿瘤而跃居第一位，成为当今世界人口的第一大死因。对于数以千万计的心血管疾病患者而言，如何通过有效的干预手段降低心血管疾病发病率与死亡率，已成为一个日益迫切的重大公共卫生问题。[0003]冠心病(冠状动脉粥样硬化性心脏病)是一种常见的心血管疾病，是由于供给心脏营养物质的血管即冠状动脉发生严重粥样硬化或痉挛，使冠状动脉狭窄或阻塞，血栓形成造成管腔闭塞，导致心肌缺血缺氧或梗塞的一种心脏病，亦称为缺血性心脏病，其临床最常见症状为心绞痛。[0004]硝酸酯类药物可减轻心脏做功和心肌耗氧量，改善心肌供血，缓解心绞痛和心力衰竭症状，是临床上最为常用的冠心病治疗药物。在众多心血管治疗药物不断涌现的今天，硝酸酯类药物由于在冠心病、心绞痛治疗方面的出色疗效，依然是心血管疾病的治疗过程中，使用最为广泛的一类药物。[0005]经专利检索，与硝酸酯类药物有关的制剂专利包括:含硝酸异山梨酯的贴剂(CN98800181.0)，硝酸异山梨酯急救贴剂(CN00130223.X)，硝酸异山梨酯注射剂的制备工艺(CN200310117201.1)，单硝酸异山梨酯氯化钠注射液(CN200410030825.4)，单硝酸异山梨酯口腔崩解片(CN200610067594.3)等。[0006]尽管硝酸酯类药物在冠心病、心绞痛治疗方面具有出色疗效，但硝酸酯类药物的普通制剂，在临床使用过程中极易产生耐药性。上述专利均属于硝酸酯类药物的普通制剂，在使用过程中，易产生头痛、耐药性等不良反应。如何合理用药、防止耐药性的产生是硝酸酯类药物临床运用过程中的一个关键问题。有研究表明，采用不对称性时间间隔的给药方式(偏心给药法)，可预防和缓解硝酸酯类药物耐药性的发生；但是，由于该方案需要患者在一天中的特定时间段内(早晨8点和下午3点)准时服药，服药时间点特殊，多数患者难以长期坚持，患者顺应性较差，导致药物治疗的有效性降低，难以达到预期的治疗效果。[0007]硝酸酯类药物在临床上的另一个潜在问题是反跳现象，即连续使用硝酸酯类普通药物，在用药间隔期间心绞痛病人更容易出现心肌缺血现象，诱发或加重心绞痛，甚至是猝死。对于充血性心力衰竭病人，突然停药，可导致心脏指数的反跳下降，血压升高，血液循环阻力增加，这可能是由于体内硝酸酯的浓度突然降低，使体内导致血管收缩的因素突然失去控制而造成的。[0008]综上所述，对于硝酸酯类药物，比较理想的情况是采用缓释、控释等药物制剂手段，在防止耐药性的产生的前提下，给患者提供长效、稳定的血药浓度，一天服药一次，避免普通短效制剂血药浓度的剧烈波动，所致的头疼等不良反应，增加患者用药的顺应性。
[0009]渗透泵控释制剂是以控释衣膜内外的渗透压差为释药动力、以零级释放动力学为特征的一种制剂，是缓、控释制剂的典型代表。渗透泵控释制剂能够在一定时间范围内以恒定的释药速率释放出药物活性成分，并且不受介质环境PH值、胃肠蠕动以及食物等因素的影响，具有较好的体内外相关性，可避免普通口服制剂造成的血药浓度波动较大的现象，减少服药次数，提高药物的安全性、有效性和顺应性。
[0010]中国专 利 CN200810130483.K CN200810187210.0,CN200810146190.2CN200910199426.3公开了硝酸酯类药物渗透泵控释制剂的制备方法，实现了硝酸酯类药物长效、缓释的要求，改善了患者用药的顺应性。
[0011]尽管已有研究证明，上述恒速释放剂型可以改善和减少药物的不良反应，但这些剂型在临床表现中仍不是完全令人满意。上述专利技术的关键缺陷在于，对于普通的渗透泵控释制剂而言，晨起服药后，无法实现即时起效，对于冠心病、心绞痛患者，往往产生十分严重的后果，使患者在清晨心绞痛发作的高危时段里，由于无法快速达到有效治疗浓度而发病。一项来自欧洲的多中心临床研究表明，心绞痛的发作具有明显的时辰节律性，心绞痛的发作存在上午晨起时和午后两个发作高峰，醒后I小时为心绞痛的高发作区间；50%的心绞痛发作于晨醒后6小时。对心绞痛患者24小时心电图监测得到的心绞痛发作规律显示，心绞痛大多发生在白天活动的时候，而晚上和夜间发作较少。 [0012]脉冲释药系统是根据人体的这些生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要定时、定量释药的一种新型给药系统。目前，利用脉冲释药技术开发产品，在心血管疾病的治疗领域运用广泛，代表性产品包括:维拉帕米脉冲控释片(商品名:Verelan? PM);盐酸普萘洛尔脉冲控释胶囊(商品名:ImoPran_ XL);盐酸地尔硫卓控释片(Cardizem XL)等。与普通制剂相比，根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要设计的脉冲释药系统，具有更加良好的疗效和安全性。
[0013]对于广大的冠心病、心绞痛患者，理想的给药方案是，在心绞痛发作可能性较低的夜间，于临睡前服药，在睡眠过程中，经过一段时间的延迟释放，硝酸酯类药物开始缓慢释放，在睡眠状态下血药浓度缓慢上升，有效避免了头痛等不良反应，在早晨醒来后6小时的高危时段里，血药浓度始终覆盖有效治疗浓度，使患者最大程度地得到保护，而在一天中的其余时间，则需要得到充分可靠的药物支持，在心绞痛发作危险性较低的傍晚，血药浓度可进行相应的调整，防止耐药性的产生。
[0014]中国专利201110052763.7公开了一种单硝酸异山梨酯控释制剂及其制备方法，可以为患者提供持久平稳的血药浓度。但是，该发明同样存在不足之处:①采用羟丙甲纤维素作为隔离衣膜材料，由于该衣膜材料本身的水分渗透性相对较大，要达到额定的4-5小时的时滞，所需的隔离衣膜包衣增重较大羟丙甲纤维素溶液的体系本身的粘度较大，提高固含量会影响包衣雾化效果，容易导致产品包衣后片剂表面，出现“橘皮”现象；配制适宜的固含量(约5%)的包衣液，需消耗的溶剂较多，导致隔离衣膜包衣工序时间较长，制剂的工业化生产效率低、生产成本高。
[0015]可见，一个理想的冠心病、心绞痛治疗药物，应根据人体的生物节律性变化的特点，按照生理和治疗的需要，对药物的释放行为进行设计；满足在服药后，释药徐缓，血药浓度平稳上升，血药浓度变化与疾病的发病规律相匹配，定时、定量释药，为患者提供需要时刻的保护，不产生耐药性，降低疾病的发作率和死亡率；同时，作为一个需要工业化生产的制剂，还应满足制剂生产工艺简单、生产成本低的特点。


[0016]本发明的首要目的是按照硝酸酯类药物的理化性质、稳定性和生物学性质，根据冠心病患者临床的治疗需要和用药顺应性的需求，在充分考虑患者生理节律性的基础上，设计并提供一种含硝酸酯类药物的两段式脉冲释药系统，在预定的时间周期内，其释放行为在体内外可以按照两段式释放分布，其中，第一段为延迟相，第二段为控释相。
[0017]本发明另一目的是提供所述含硝酸酯类药物的两段式脉冲释药系统的制备方法。
[0018]本发明提供了一种含硝酸酯类药物的两段式脉冲释药系统，其特征在于，所述的两段式脉冲释药系统包括控释相实施载体和延迟相实施载体，
[0019]其中，所述的控释相实施载体包含:
[0020]i )双层片芯，所述的双层片芯包括:
[0021]含药层，其包含20~60重量份的作为活性成分的硝酸酯类药物、100~240重量份的亲水性聚合物载体和I~40重量份的其他辅料；
[0022]助推层，其包含55~120重量份的流体膨胀性聚合物，30~60重量份的渗透压促进剂，和20~50重量份的其它辅料；
[0023]所述的含药 层和助推层的重量比在3:1~1:1之间；
[0024]ii)带有释药孔的控释相复合衣膜，包覆于所述延迟相实施载体外(形成刚性膜壳)，所述的控释相复合衣膜优选为醋酸纤维素-羟丙纤维素复合衣膜、乙基纤维素-羟丙纤维素复合衣膜中的一种；其中，所述醋酸纤维素-羟丙纤维素复合衣膜包含5~40重量％(优选20~40重量％)的羟丙纤维素、60~95重量％ (优选60~80重量％)的醋酸纤维素；所述乙基纤维素-羟丙纤维素复合衣膜包含5~40重量％ (优选20~40重量％)的羟丙纤维素、60~95重量％ (优选60~80重量％)的乙基纤维素；所述控释相复合衣膜增重为片芯的5~15重量％，优选为7%~13重量％ ;所述控释相复合衣膜中释药孔位于含药层一侧，且孔径大小为0.2mm~1.2mm,优选为0.5~0.9mm,所述释药孔的数目为I~2个；
[0025]其中，所述的延迟相实施载体位于所述双层片芯和所述控释相复合衣膜之间；所述的延迟相实施载体为延迟相高分子复合衣膜，优选为羟丙甲纤维素-羟丙纤维素-蓖麻油组成的三元复合衣膜，其中，延迟相高分子复合衣膜包含5~40重量％(优选20~40重量％)的羟丙纤维素、I~5重量％ (优选3~5重量％)的蓖麻油，和余量的羟丙甲纤维素；所述的三元复合衣膜增重为双层片芯的5~45重量％，优选10~30重量％。
[0026]就本发明的含硝酸酯类药物的两段式脉冲释药系统而言，所述的两段式释药行为是根据中国药典的规定，在37°C的0.1M的盐酸溶液中，在转速50rpm或75rpm条件下，用桨法或篮法释放度测定装置测定的。
[0027]本发明含硝酸酯类药物的两段式脉冲释药系统，其特征在于，所述的延迟相周期中，按照中国药典释放度测定法的要求，在符合漏槽条件的释放介质中，延迟相持续时间至少为3小时，优选为4~5小时，药物活性成分的释放总量不超过10%。
[0028]本发明的含硝酸酯类药物的两段式脉冲释药系统，其特征在于，在所述的控释相周期中，按照中国药典释放度测定法的要求，在符合漏槽条件的释放介质中，控释相持续时间至少为6小时,优选为8~14小时,药物活性成分的释放总量应大于80%。
[0029]本发明所述的硝酸酯类药物的两段式脉冲释药系统，延迟相实施载体的组成对于脉冲释药系统两段式释药行为的实现，具有重要的作用。延迟相的设计，可保证药物的延迟起效，在冠心病发作几率较低的时间段维持血药浓度的空窗期，防止耐药性的发生。
[0030]本发明所述的延迟相实施载体，创新性地采用了羟丙甲纤维素-羟丙纤维素-蓖麻油组成的三元复合衣膜体系。
[0031]其中，羟丙甲纤维素(HPMC)是部分甲基和部分羟丙基醚，属于半合成纤维素聚合物，在水中可溶，在氯仿、9 5 %的乙醇和乙醚中几乎不溶，在一定比例的乙醇-水溶液中可溶。羟丙纤维素(HPC)是纤维素的部分羟丙基醚，可溶于水和多种有机溶剂，具有优良的成膜性，所制备的衣膜坚韧、光泽度良好、弹性充分。羟丙纤维素(SL，Nippon Soda C0., Ltd)和羟丙纤维素(SSL，Nippon Soda C0., Ltd)是最为常用的薄膜包衣材料。羟丙纤维素具有更低的衣膜水分渗透性，是一种优良的包衣材料。蓖麻油是一种脂肪酸的三甘油酯，溶于氯仿、乙醇、甲醇中。蓖麻油是一种具有良好安全性和稳定性的辅料。
[0032]本发明采用羟丙甲纤维素，作为本品的延迟相主成膜材料，添加羟丙纤维素(SL或SSL)和蓖麻油(CO)作为辅助成膜材料，制备延迟相高分子复合衣膜，辅助成膜材料羟丙纤维素的加入，可以弥补单纯的羟丙甲纤维素在衣膜柔韧性方面的缺陷；另一方面，蓖麻油的加入还可增加减少衣膜的水分透过性；所述的高分子复合衣膜中，羟丙纤维素为延迟相高分子复合衣膜的5~40重量％，蓖麻油为延迟相高分子复合衣膜的I~5重量％ ;三元复合衣膜的增重优选为片芯的5~45重量％，更优选10~30重量％。
[0033]拉伸强度和弹性模量常用于评估高分子材料的韧性和强度，发明人以拉伸强度和弹性模量为评价指标，对上述延迟相高分子复合衣膜的游离衣膜的力学性能进行测定；选取衣膜厚度约70±5 μ m的衣膜,裁剪成IOmmX 70mm大小的矩形，固定于万能试验机的上下
夹具之间，测定衣膜机械性能(见下表)。
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