3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]

F·施托瓦塞尔, J·斯莱德, J·贝格豪森, J·麦肯纳, P·K·卡帕, R·吴, Z·杜

2012年8月15日

2010年12月6日

2009年12月7日

诺瓦提斯公司

A61K31/506GK102639510SQ201080055078

二甲 二氯

1.式I化合物的无水晶型2.权利要求I的无水晶型，其中X-射线粉末衍射图案还包含一个或多个特征峰，以2 Θ计，其选自在约10.5°、约15. 2°、约19. 5°和约21. 0°处的峰3.权利要求I的无水晶型，其具有基本上如图IA中所示的X-射线粉末衍射图案4.权利要求I的无水晶型，其具有显示在约217°C开始吸热的示差扫描量热法的热分析图5.权利要求I的无水晶型，其具有基本上如图2A中所示的示差扫描量热法的热分析图6.式I化合物的一水合晶型7.权利要求6的一水合晶型，其中X-射线粉末衍射图案还包含一个或多个特征峰，以2 Θ计，其选自在约21. 3°和约18. 8°处的峰8.权利要求7的一水合晶型，其中X-射线粉末衍射图案还包含一个或多个特征峰，以2Θ计，其选自在约4. 7°、约9. 4°和约11.0°处的峰9.权利要求6-8的任意一项的一水合晶型，其具有基本上如图ID中所示的X-射线粉末衍射图案10.权利要求6-8的任意一项的一水合晶型，其具有显示在约211°C开始吸热的示差扫描量热法的热分析图11.权利要求6-8的任意一项的一水合晶型，其具有基本上如图7中所示的示差扫描量热法的热分析图12.权利要求6-8的任意一项的一水合晶型，其在约2957、约2831、约1618、约1511、约1465、约1361、约1229、约1186和约994cm_1处显示特征拉曼峰13.式I化合物的一磷酸盐14.权利要求13的一磷酸盐，其为无水结晶一磷酸盐15.权利要求14的具有晶型A的无水结晶一磷酸盐，其中晶型A具有包含以2Θ计在约15°处的特征峰的X-射线粉末衍射图案16.权利要求15的具有晶型A的无水结晶一磷酸盐，其中X-射线粉末衍射图案还包含一个或多个特征峰，以2 Θ计，其选自在约13.7°、约16. 8°、约21. 3°和约22. 4°处的峰17.权利要求16的晶型A的无水结晶一磷酸盐，其中X-射线粉末衍射图案害包含一个 或多个特征峰，以2 Θ计，其选自在约9. 2°、约9.6°、约18.7°、约20.0°、约22.9°和约27.2°处的峰18.式I化合物一磷酸盐的无水晶型(晶型Α)19.权利要求15-18的任意一项的无水晶型，其具有基本上如图IB中所示的X-射线粉末衍射图案20.权利要求15-18的任意一项的无水晶型，其具有显示在约184°C开始吸热的示差扫描量热法的热分析图21.权利要求15-18的任意一项的无水晶型，其具有基本上如图2B中所示的示差扫描量热法的热分析图22.权利要求15-18的任意一项的无水晶型，其显示在约2950、约1619、约1539、约1297、约1233、约1191和约998cm_1处的特征拉曼峰23.权利要求14的具有晶型B的无水结晶一磷酸盐，其中晶型B具有包含一个或多个特征峰的X-射线粉末衍射图案，以2 Θ计，所述的峰选自在约9. 3°、约12.5°、约13. 4°、约15. 8°和约17处的峰24.权利要求23的无水晶型，其具有基本上如图IC中所示的X-射线粉末衍射图案25.式I化合物的一磷酸盐的无定形形式26.27.权利要求26的盐酸盐，其为结晶二水合物28.权利要求26或27的结晶盐酸盐，其具有包含一个或多个特征峰的X-射线粉末衍射图案，以2 Θ计，所述的特征峰选自在约10. 9°、约12.1°、约14.8°、约20.5°、约22°和约25. I处的峰29.权利要求26或27的结晶盐酸盐，其具有基本上如图IE中所示的X-射线粉末衍射图案30.权利要求26的盐酸盐，其为无定形形式31.权利要求14-18的任意一项的无水晶型A的制备方法，包括使式I化合物的混悬液32.权利要求31的方法，还包括从混悬液中结晶无水晶型A33.权利要求32的方法，其中式I化合物的混悬液包含异丙醇34.权利要求31的方法，还包括分离结晶的无水晶型A35.组合物，其包含权利要求1-30的任意一项的晶型或无定形形式和药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂36.治疗方法，其包括对患有疾病、病理学情况和/或疾病症状的个体施用治疗有效量的权利要求1-30的任意一项的晶型或无定形形式，所述的疾病、病理学情况和/或疾病症状可以通过抑制激酶活性预防、抑制或改善，其中所述的激酶选自FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、KDR、HERl、HER2、Bcr-Abl、Tie2 和 Ret37.权利要求36的方法，其中所述的疾病选自肾癌、肝癌、肾上限癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌；肉瘤；胶质母细胞瘤；白血病；颈部或头部的肿瘤；银屑病；前列腺增生；或瘤形成38.权利要求1-30的任意一项的晶型或无定形形式或权利要求35的组合物在制备用于治疗个体疾病的药物中的用途，在所述个体的疾病中，FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、KDR、HER1、HER2、Bcr-Abl、Tie2和/或Ret的激酶活性对所述的疾病病理学情况和/或疾病症状起作用

本技术涉及3-(2，6- ニ氯-3，5- ニ甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4_こ基-哌嗪-I-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲、其盐的无水多晶型物、水合多晶型物和无定形形式、其制备方法、包含它们的组合物和使用它们的治疗方法背景3- (2,6- ニ氯-3，5- ニ甲氧基-苯基)-I- {6-[4- (4-こ基-哌嗪-I-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-服(描述在USSN 11/570983中，2005年6月23日提交，全文引入作为參考)具有式I的结构