专利名称：一种桔梗枳壳汤整合型新剂型制备技术及其生产方法中药水煎液复方药效化学反应因化学成分太多，暂时还未被揭示其神秘面纱，但中药方剂中一些神秘黑箱药效作用就藏在中药水煎液中，不能一味最求中药西化、中药现代化而只用单体和有效部位。中药水煎浓缩液不能弃之不用！中药方剂用水煎煮时，由于方剂合煎时的高温以及溶液中复杂的化学环境，可能在溶液中发生固有物质间的络合、水解、氧化、还原等反应，从而生成溶液中原来没有的某些新物质，这些新物质对全方产生增效、减毒或改性等药效作用。加强中药方剂水煎液中新成分形成机制、稳定性及其药效的研究，对提高中药复方和新药水平，逐步缩小中药复方和中药新药与国际间的差距，有着十分重要的意义，同时也为研究开发中药新药增加了新途径和新来源。我国药品管理相关法规规定，改变剂型作为新药研究来管理。制剂水平的落后不仅影响药物疗效的发挥，而且导致药品附加值低，直接影响市场竞争和产业经济效益，是造成我国医药工业产品数量位居世界前列而产值仅相当于一两个跨国制药公司的主要原因之一 O新药、新剂型开发水平能体现一个国家的医药工业的经济与技术实力。我国口服制剂约占各种全身给药制剂的2/3，加快研制和推广口服缓控释制剂是当前急需要做的工作。桔梗枳壳汤来源于明 方贤着《奇效良方》，《直指》卷五也有记载。方由枳壳2份、桔梗2份、甘草0.5份组成。功能主治诸气痞结满闷。气不下降，大便不通。治结胸，心下痛欲死者。 枳壳的药理作用1.枳壳中所含的N-甲基酪胺增加冠脉流量和肾血流血，降低心肌氧耗量和明显的利尿作用。麻醉犬静脉注射O. 02-0. 5mg/kg，均呈升压效应，剂量大，升压明显。静脉灌注每分钟0.2mg/kg，；肾血流量增加75%，尿量增加一倍。有很强的诱发心肌节律的作用，其强度与肾上腺素相当，而比多巴胺和辛弗林强。枳壳中所含的辛弗林为肾上腺素a-受体兴奋剂，对心脏B-受体也有一定的兴奋作用。有收缩血管，产生升高血压的作用。2.对心、脑、肾等血流量的影响麻醉犬静脉注射枳实注射液(每Iml = 4g生药)lml/kg，有显着的增加脑血流量的作用。注射后脑血流量平均增加82. 6±20. 56ml/100g脑重/分钟(P<0.01)。平均增加数相当于注射前脑血流量的86.4%。脑血管阻力指数平均降低O. 428±0. 12 (P < O. 01)，有显着降低脑血管阻力的作用。静脉滴注1. 5ml/kg对脑血流量的影响不明显。麻醉犬静脉注射枳实注射液1. 5ml/kg有显着的增加肾血流量的作用，平均增加64. 5±9. 4ml/100g肾重/分钟(P < O. 01)，平均增加数相当于注射前肾血流量的53. 9%，肾血管阻力指数平均降低O. 519±0. 176 (P < O. 05)，有显着的降低肾血管阻力的作用，但同样剂量静脉滴注则作用不明显。上述剂量静脉注射后在血压升高的同时，股动脉血流量均减少，平均减少量为用药前的41. 3%，血管阻力亦增加。3.利尿作用犬静脉注射枳实注射液和N-甲基酪胺都有明显增加尿量的作用，同时血压与肾血管阻力明显增高。其利尿作用可能是通过抑制肾小管重吸收等其他作用而产生。另有研究认为枳实通过强心收缩肾血管，增高滤过压而发挥排钠利尿作用。4.对胃肠平滑肌的作用枳实煎剂对小鼠离体肠管部分呈抑制作用，而兔离体肠管则全部表现抑制。此作用可被乙酰胆碱所拮抗。但给胃痿及肠痿的犬灌胃100%枳实后却有兴奋作用，能使胃肠运动收缩节律增加。给犬灌胃100%浓缩枳实液lml/kg，可见小肠消化间期综合肌电的周期和I相时程缩短，II相时程延长。表明枳实有增强小肠平滑肌紧张程度和位相性收缩功能。5.对子宫平滑肌的作用枳实煎剂对未孕及已孕的兔离体子宫、在位子宫和未孕兔的子宫痿均有明显的兴奋作用，能使子宫收缩节律增加。但对小鼠离体子宫不论已孕或未孕部分起抑制作用。6.抗变态反应的作用枳实的热水溶性冻干的浸膏用于大鼠被动皮肤过敏反应(PCA)试验，100-3200mg/kg静脉注射，具有明显抑制能力。体外检测对大鼠腹膜肥大细胞释放组胺的能力亦显示较强的抗过敏活性，其主要有效成分为蜜桔黄素、柑桔黄酮和3，5，6，7，8，3’，4’ -七甲氧基黄酮。桔梗的药理作用1.祛痰与镇咳作用麻醉犬口服本品煎剂lg/kg，能显著增加呼吸道粘液的分泌量，其强度可与氯化铵相比。对麻醉猫亦有明显的祛痰作用。有报道桔梗皂甙的祛痰作用强于远志，次于美远志(Poygala senegaL.)。而小鼠酹红法试验结果则弱于远志。桔梗所含皂甙口服时对咽喉粘膜及胃粘膜造成某种程度的刺激，反射地引起呼吸道粘膜分泌亢进，使痰液稀释，促使其排出，粗制桔梗皂甙有镇咳作用。豚鼠腹腔注射和镇咳半数有效量为 6. 4mg/kg。2.降血糖作用兔灌胃桔梗水或醇提取物200mg/kg可使血糖下降，水提取物的降血糖曲线与灌胃25-50mg/kg甲磺丁脲相似。水和醇提取物500mg/kg连续4天灌胃，对实验性四氧嘧啶糖尿病兔亦有降血糖作用，降低的肝糖原在用药后也见恢复，且能抑制食物性血糖上升，醇提取物的作用较水提取物强。 3.抑制胃液分泌和抗溃疡作用粗制桔梗皂甙在低于1/5半数致死量的剂量时有抑制大鼠胃液分泌和抗消化性溃疡作用。100mg/kg剂量时，几乎能完全抑制大鼠幽门结扎所致的胃液分泌。大鼠十二指肠注入25mg/kg粗制桔梗皂甙，可防止消化性溃疡形成，其作用与皮下注射10mg/kg阿托品相当,但100mg/kg灌胃对应激性溃瘍形成的预防作用比皮下注射阿托品10mg/kg弱两倍，对大鼠醋酸所致的溃疡模型，粗制桔梗皂甙可使溃疡系数明显减少，且每日25mg/kg组的疗效比甘草提取物FMlOO每日200mg/kg组为高。4.抗炎作用粗桔梗皂甙有抗炎作用，灌服1/10-1/5半数致死量的剂量对大鼠后肢角叉菜胶性脚肿与醋酸性肿胀均有抗炎效果。灌胃小于1/10半数致死量的剂量，每日I次，连续给药，对大鼠棉球肉芽肿也有显著抑制作用，且对大鼠佐剂性关节炎也有效。此种制剂还能降低过敏反应，小鼠的毛细血管通透性。腹腔注射桔梗皂甙引起的小鼠扭体反应与腹腔渗出，灌胃同一皂甙可产生抑制。桔梗无直接抗菌作用，但其水提取物可增强巨噬细胞吞噬功能，增强中性白细胞的杀菌力。提高溶菌酶的活性。5.对循环系统的作用大鼠以粗制桔梗皂甙静脉注射，可见暂时性血压下降，心率减慢和呼吸抑制。对离体豚鼠心耳，高浓度时呈负性肌力作用。麻醉犬动脉注入200-800mg/kg粗桔梗皂甙，能降低冠状动脉和尼肢血管的阻力，增加血流量，其强度可与罂粟碱相比。当4mg/kg静脉注射时也可增加冠状动脉和后肢血流量，并伴有暂时性低血压。据认为这种血管扩张是对外周血管的直接作用。医学.全.在线.网.站.提供6.其它作用粗桔梗皂甙有镇静、镇痛和解热作用。能抑制小鼠自发性活动，延长环己巴比妥钠的睡眠时间。但对电击和戊四氮惊厥无保护作用。桔梗皂甙可降低大鼠肝内胆固醇的含量，增加胆固醇和胆酸的排泄，还有抗乙酰胆碱和抗组胺作用，能抑制乙酰胆碱与组胺引起的离体豚鼠回肠收缩。大鼠灌胃桔梗2g/kg，对双侧颈静脉结扎造成的充血性水肿有抑制和利尿作用。体外试验表明，桔梗煎剂1: 10对絮状表皮癣菌有抑制作用，桔梗所含的桦木醇400mg/kg时对大鼠瓦克Z56肌注肿瘤系统(SWA16)有边缘抗肿瘤活性。甘草的药理作用1.对消化系统的作用除去甘草甜素的浸膏及甘草中黄酮甙类对大鼠实验性溃疡有明显保护作用。2.肾上腺皮质激素样作用甘草浸膏、甘草甜素及甘草次酸对健康人及动物都有促进钠，水潴留的作用；小剂量甘草甜素(每只IOOug)能使大鼠胸腺萎缩及肾上腺重量增加，产生糖皮质激素可的松样作用.大剂量时则糖皮质激素样作用不明显，只呈现盐皮质激素样作用。3.解毒作用甘草浸膏及甘草甜素对某些药物中毒、食物中毒、体内代谢产物中毒都有一定的解毒能力.解毒作用的有效成分为甘草甜素，解毒机制为甘草甜素对毒物有吸附作用，甘草甜素水解产物葡萄糖醛酸能与毒物结合，以及甘草甜素有肾上腺皮质激素样作用，增强肝脏的解毒能力等方面因素综合作用的结果。4.止咳平喘作用甘草次酸有明显的中枢性镇咳作用， 大剂量的甘草次酸可使小鼠呼吸抑制.此外甘草甜素、甘草次酸盐尚有抗炎症及抗过敏、抗肝损伤、抗促癌、抗菌、抗艾滋病毒作用。本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出桔梗枳壳汤现代中药新剂型中西医理论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发“桔梗枳壳汤整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的文献报道。研发达到了世界领先水平。通过国际一级查新报告和专利检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混匀分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；2)运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。科技查新编号200921c0704948。进一步来看本整合型新剂型制备技术是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的整体作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重运用纳米载体联用技术研制现代中药。这些必将推动我国中药产业的发展。
本发明的目的就是为了解决现有技术中存在的上述问题，提供一种桔梗枳壳汤整合型新剂型制备技术及其生产方法。本发明的目的通过以下技术方案来实现一种桔梗枳壳汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中该整合型新剂型有效成分的原料及重量配比——积壳2份、桔梗2份、甘草O. 5份。其中，所述的各中药富含有机锌、硒等一种或多种微量元素。上述的一种桔梗枳壳汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据需要将一种或多种进行混合。所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物载体原料药，也包括在其基础上制备或添加其他不影响其所治疾病的疗效，而只是使其疗效更好的药物载体原料药。进一步地，上述的一种桔梗枳壳汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中本新剂型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸盐、β -环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、 邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固态聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、胆固醇、聚乙二醇、微晶石蜡、鲸酯蜡、红细胞、蒙脱石、茶粉等中的一种或多种。所述的药物辅料不仅是所述范围内的上述药物辅料，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的药物辅料。更进一步地，上述的一种桔梗枳壳汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药代、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、药物单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物辅料、药物载体联合使用。并可根据制备需要将其一种或多种进行混口 ο再进一步地，上述的一种桔梗枳壳汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中最终可形成的整合型新剂型终端产品是片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂。一种桔梗枳壳汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其包括以下步骤步骤一取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。步骤二 取60%的枳壳微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1_2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。步骤三取60%的桔梗、甘草微米粉，采用自主研发的超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率28KHZ—120KHZ、粉碎提取时间为10-100分钟，得提取物以备用。步骤四将步骤二、步骤三所得中药提取物，采用自主研发的纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。步骤五取40%的各中药微米粉，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。步骤六将步骤二、步骤三、步骤四所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。步骤七将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬夜、微胶囊等原料药。原料药粒径为10纳米-10微米之间。步骤八按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。步骤九在GMP1 0000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按2010年版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。上述的一种桔梗枳壳汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所述步骤一、步骤二、步骤三中用到的中药粉碎和提取方法，所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的粉碎方法、提取方法和技术。进一步地，上述的一种桔梗枳壳汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术以及所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒、纳米乳等原料药。该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的制备方法和技术。更进一步地，上述的一种桔梗枳壳汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中其关键点I是根据原料药的粒径不同和药性的不同运用纳米载体联用技术，可产生不同的靶向性和缓控释性。再进一步地，上述的一种桔梗枳壳汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中其关键点2是可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可制备成膜剂、透皮剂按人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，通过皮肤直接吸收。本发明技术方案的突出的实质性特点和显著的进步主要体现在本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出桔梗枳壳汤中西医理论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发“桔梗枳壳汤整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的文献报道。通过国际一级查新报告和专利数据库检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献进行阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混匀分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；2)运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。科技查新编号是200921c0704948。进一步来看，本整合型新剂型制备技术及其生产方法是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的辅助作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重中药的不同纳米载体剂型制备技术联合使用。配伍上是采用中药生药纳米粉体、单体、有效部位、有效部位群、中药浓缩浸膏、水煎浓缩液、纳米药物载体等联合使用。本配方各种中药粉体粒径大部分为50 1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体制备成纳米粒、纳米球、纳米囊、固体酯质纳米粒、纳米乳剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒径分布在10纳米----10微米之间。然后根据药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论，合理配伍进行混合，分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物单体，本中药复方新剂型的整体协同治疗作用的药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。多载体和多药物单体等联合使用，突破了中医传统的君臣佐使配伍理论，为现代中药研制提供了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的技术创新突破。本发明的目的、优点和特点，将通过下面优选实施例的非限制性说明进行解释。这些实施例仅是应用本发明技术方案的典型范例，凡采取等同替换或者等效变换而形成的技术方案， 均落在本发明要求保护的范围之内。
一种桔梗枳壳汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特别之处在于制成有效成分的原料组成按重量配比为——积壳2份、桔梗2份、甘草O. 5份。进一步来看,本发明的桔梗积壳汤整合型新剂型药物配伍上起到三足鼎立联合作用1、用中药饮片制备出纳米、微米粉体，以此增强桔梗枳壳汤疗效和大幅提高中药饮片细胞破壁后的生物利用度；2、用中药提取物并选择适当的药物载体，制备出不同中药化学单体、有效成分、有效部位等，以此来证实和加强桔梗枳壳汤的化学物质的药理、药效性；3、用中药饮片制备出中药浸膏、水煎浓缩液，以此来加强桔梗枳壳汤中药复方独特的络合、水解、氧化、还原等反应带来的暂时不可预知的药效并保留和加强了中医整体观念、君臣佐使概念。以上三方面联合配伍使用，根据纳米药物粒径和性质的不同，可达到多靶向、多协同、缓控释等效果，并对加强药物药理活性起到有益的作用，有效成分药理作用效果显著高于传统制剂。本发明的生产方法，包括以下步骤首先，取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。取60%的枳壳微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。取60 %的桔梗、甘草微米粉，采用自主研发的超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率28KHz-120KHz、提取时间为10-100分钟，得提取物以备用。将上述所得中药提取物，采用自主研发的纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50纳米-1000纳米的纳米粉，备用。取40%的各中药微米粉混合，用水 浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。将上述所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。将上述所得药物原料采用不同的药物辅料及载体按2010年版《中国药典》中相关制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微米之间。按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取上述所得中药浸膏或水煎浓缩液和上述所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例一 3按前述方法制备以下原料药浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——
积壳2份、桔梗2份、甘草O. 5份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒按4:2:2: 2比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分硬胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剂，采用全自动胶囊灌装机灌装硬胶囊，制成硬胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例二 3按前述方法制备以下原料药水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——积壳2份、桔梗2份、甘草O. 5份。其制造过程如下在GM·P10000级洁净室里将水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳按4 : 2 : 2 : 2比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分软胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剂，采用全自动软胶囊灌装机分装软胶囊，制成软胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭
菌报告单。K实施例三3按前述方法制备以下原料药浸膏、纳米粒、纳米乳。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——积壳2份、桔梗2份、甘草O. 5份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、纳米乳按4 3 3比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分膜剂标准，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜剂。再进行装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。每片膜面积大小为2-40平方厘米，每片药膜贴12-72小时，贴药部位脖颈、胸部、后背部、腹部、腿部、脚底部、阿是穴等部位。通过上述文字描述可以看出本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出桔梗枳壳汤中药复方中西医理论相结合的关键点，现代中药的复方配伍和制备技术能改变药物单体、有效成分或有效部位群的药代动力学参数。这从药代动力学层次证明了中药复方配伍的科学内涵。“奇正相合，阴阳互通、水火既济、精微圆融，有容乃大”是中国周易、道教、黄帝内经等经典著作中的精华，是朴素哲学主义思想，也是本药物整合型新剂型的研发思路和基础指导思想。中医历来就有医易同源、医道同源之说。这正是本发明的精微圆融整合理论基础。本发明中单体、有效部位、纳米粒及载体等可谓是奇、是细小、是阴。中医整体观念、中药浸膏、水煎浓缩液等可谓是正、是宏大、是阳。奇正相合则阴阳互通、阴阳互通则水火既济，为最佳平衡态。西医研究可谓精微，中医理论可谓圆融，两者奇正相合，才真正体现出了中西医结合之整体观念，“合“为“整合”为容。有容乃大、水火既济才是本发明所最求的最高境界。本整合型新剂型通过中药单体、有效部位、有效物质、中药有效物质群、浸膏、水煎浓缩液、中药饮片纳米颗粒等的合理配伍，可生产出软、硬胶囊剂或纳米膜剂、透皮剂等剂型。可内外给药并举、可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可以把纳米中药做成膜剂、透皮剂贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。进一步看,本发明制备出的各种中药粒径大部分为50 1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体和技术可制备成纳米粒、纳米球、固体酯质体、纳米乳、药质体、微粒、毫微球、微襄等。其粒径分布在10纳米——10微米之间。然后根据药物药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论，合理配伍进行混合，可分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物单体或西药，本整合型新剂型的整体协同治疗作用及药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。突破了中医传统的君臣佐使配伍理论，是中药传统配伍理论和中医药剂学的革新和典范，为桔梗枳壳汤现代中药制备和生产提出了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的创新 和技术突破。


本发明涉及一种桔梗枳壳汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其有效成分的原料组成按重量配比为枳壳2份、桔梗2份、甘草0.5份。其生产过程包括超音速气流粉碎、醇水提取、超声波粉碎提取、水煎浓缩、超音速喷雾干燥、纳米研磨、高压乳匀、纳米粒制备等。本发明注重运用纳米载体联用技术所体现出的多协同、多靶向等优点。规模化生产后，可大幅减少生产成本，大幅提高产品质量，可使药物的靶向性、缓控释性更强。可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可以制备成膜剂、透皮剂按子午流注、人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。