专利名称：钆配位化合物、其制造方法、以及含有它的mri造影剂的制作方法造影剂大量用于获得特别是肿瘤之类的病变组织和周边组织之间的差别化的影像，使组织成分类似的病变组织和周边组织的明暗对比更明确而用于观察位置、大小或状态等。这样区别病变组织和周边组织时，核磁共振影像化技术(MRI)显示卓越的优异性和稳定性。能够观察身体内部的方法目前已经开发了多种，虽然MRI技术是最新开发的技术，但MRI的应用性或利用度是与日俱增的趋势，这是由于MRI与其它影像化技术相比更为安全的缘故。X射线、CT、PET之类的方法由于需要向人体照射最终不能认为无害的放射线，所以存在不能对担心遗传变异的患者、特别是癌症患者或孕妇等适用的问题。但是，MRI可以说是不受这样的放射线、适用对象的限制之类的缺点影响的影像化技术。这样的MRI影像可以通过造影剂的使用而形象化，MRI用造影剂是指缩短人体组织的Tl和T2等弛豫时间来增加影像的对比的制剂，利用顺磁性或超顺磁性物质的制剂成为主流。利用造影剂来扩增所需脏器的全部或部分组织的信号，或者弱化周边组织的信号，从而能将明暗对比极大化。MRI造影剂大致有作为Tl造影剂使用的礼(gadolinium)制剂和作为T2造影剂使用的氧化铁(ferroxid, ferric oxide)制齐[I。主要作为Tl造影剂使用的钆的分子量非常小，毒性非常强，所以作为造影剂使用时存在许多问题。为此开发了钆与DTPA(二亚乙基三胺五乙酸二酐)配位结合而形成的DTPA-Gd配位化合物(Magnevist ，拜耳)，它是FDA最先承认的顺磁性MRI造影剂。但是，DTPA-Gd仍然具有钆所具有的缺点而成为问题。具体而言，半衰期为约14分钟左右，极其短，给药后迅速通过小便排出(Hiroki Yoshikawa 等，Gazoshindan, 6,959-969 (1986)),难以通过一次注射而诊断体内的多个部分。另外，对正常组织和病变组织非特异性地传递，从而不能获得具有明确对比的影像，而且虽然钆所具有的毒性减少，但仍成为问题。另外，用超过500Da左右的小分子量在以往的非特异性传递或半衰期短的问题上不能很自由，因此，难以作为用于诊断肝病变的MRI造影剂来使用。在MRI中，造影时间根据使用的MRI分光计的磁场强度而不同，因此，对于一般广泛普及的低磁场MRI分光计的情况，造影时间应该延长。因此，半衰期短、有毒性、缺乏对病变组织的选择性的DTPA-Gd配位化合物作为MRI造影剂存在局限性。氧化铁系列的制品作为T2造影剂，具有即便使用非常少的量也能够获得大的造影效果的优点。但是，利用这些强的信号虽然能够正确传递关于疾病的位置的信息，但在判断疾病的种类时具有很大问题。作为代表性的氧化铁系列的造影剂的铁羧葡胺(RES0VIS ，先灵公司)将通过网状内皮系统而蓄积在肝组织中作为基本原理，是利用于肝的MRI拍摄的超顺磁性造影剂。但是，实际上能够进行通过网状内皮系统的特异性传递，因此对于是否能够获得对肝病变的正确影像、对于实际上具有何种程度的实效性，未能得到较大的信赖。
技术课题为此，本发明的发明人对可以弥补以往的Gd-DTPA造影剂的问题，即，半衰期短、毒性、对病变组织的非特异性传递等问题，且对肝病变能够以大的造影能力进行MRI拍摄的造影剂的开发进行了研究，结果完成了本发明。因此，本发明的目的是提供具有充分的半衰期、毒性低、能够对病变进行特异性传递、能够作为对肝病变进行更有效的影像化的造影剂来使用的化合物。本发明的另一目的是提供制造上述化合物的方法。本发明的又另一目的是提供含有上述化合物的MRI造影剂。本发明的又另一目的是提供将上述化合物作为MRI造影剂而使用来提供用于疾病诊断的信息的方法。解决课题的方法为了达到上述目的，本发明提供在普鲁兰多糖和DTPA(二亚乙基三胺五乙酸二酐)通过酯键而形成的普鲁兰多糖-DTPA接合体中钆配位结合于DTPA而形成的钆配位化合物。上述钆配位化合物可以通过如下方法制造，该方法包括将普鲁兰多糖和DTPA溶解于有机溶剂中并进行反应，使普鲁兰多糖的羟基与DTPA形成酯键来制造普鲁兰多糖-DTPA接合体的步骤；以及将上述普鲁兰多糖-DTPA接合体的水溶液与钆水溶液混合，将pH调节成中性来形成礼配位化合物的步骤。本发明还提供含有上述本发明的钆配位化合物的MRI造影剂。本发明还提供将上述本发明的上述钆配位化合物作为MRI造影剂而使用来提供用于疾病诊断的信息的方法。以下，更详细地说明本发明。本发明的发明人发现在DTPA上配位结合有钆的以往的DTPA-Gd配位化合物中，在DTPA上通过酯键将生物体适应性优异的作为超大分子的普鲁兰多糖进行接合，则作为造影剂使用时，生物体内半衰期增加、毒性减少。而且，发现这样的接合有普鲁兰多糖的造影剂通过肝一次性地进行传递，在肝的正常组织的网状内皮系统中良好地传递，而在丧失了网状内皮系统功能的病变(例如癌症)部位中不能传递，从而可以获得能够区分肝的病变和正常组织肝的部位的MRI影像。因此，本发明一方面提供在普鲁兰多糖和DTPA通过酯键形成的普鲁兰多糖-DTPA接合体中钆配位结合于DTPA而形成的钆配位化合物。上述构成本发明钆配位化合物(以下也称为钆配位化合物或普鲁兰多糖-DTPA-Gd配位化合物)的普鲁兰多糖是被称为黑酵母的出芽短梗霉菌(Aureobasidiumpullulans)向细胞外产生的水溶性多糖类。普鲁兰多糖主要是3个葡萄糖a-l，4键合的麦芽三塘以a-1，6键反复键合的直链状的葡聚糖，普鲁兰多糖无味无嗅，且为无定形白色粉末，在各种毒性、变异原性试验结果中无任何问题，在日本被认可为食品。普鲁兰多糖与化学合成的一般高分子材料不同，是容易被肠内细菌支链淀粉酶(pullulanase)、异支链淀粉酶(isopullulnanase)等生物分解而转化成葡萄糖的无毒性高分子。因此，普鲁兰多糖被认定为天然添加物，是利用于增粘剂、粘接剂、稳定剂、生物降解性包装材、塑料粘合剂、膜型口腔清洁剂等的制造中的高分子。普鲁兰多糖例如可以具有下述化学式2的结构。化学式本发明提供一种在普鲁兰多糖和DTPA(二亚乙基三胺五乙酸二酐)通过酯键形成的普鲁兰多糖-DTPA接合体中钆配位结合于DTPA而形成的钆配位化合物、其制造方法、含有该配位化合物的MRI造影剂组合物、以及将该配位化合物作为MRI造影剂使用来提供用于疾病诊断的信息的方法。上述本发明的DTPA上酯键合有普鲁兰多糖的钆-DTPA配位化合物与以往的钆-DTPA配位化合物相比，生物体内半衰期长且毒性少，用于提供MRI的信号的强度大，能够提供更鲜明的MRI，因此有利于作为MRI造影剂，而且能够得到可区分肝的病变与正常组织肝的部位的MRI影像，可以作为对肝的MRI造影剂而利用。