专利名称：原料含有水蛭素、纤溶素的药物的用途的制作方法脂肪肝，是指由于各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变。脂肪性肝病正 严重威胁国人的健康，成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，已被公认为隐蔽性肝硬化的 常见原因。脂肪肝是一种常见的临床现象，而非一种独立的疾病。其临床表现轻者无症状， 重者病情凶猛。一般而言，脂肪肝属可逆性疾病，早期诊断并及时治疗常可恢复正常。随着人们生活水平的提高，饮食营养的改善，嗜食肥甘厚味，醇酒琼浆，营养过剩， 体态肥胖，以及糖尿病、慢性肝炎等调治不当，或长期服用损肝药物，导致脂肪代谢紊乱，脂 肪肝患者日益增多。近年流行病学调查发现，长期嗜酒，每天饮酒超过100毫升、10年以上 者，脂肪肝发生率为90% ；肥胖者体重超过标准体重20%者脂肪肝发生率为30-40% ；超过 30%者发生率为50% ；超过50%者几乎均有脂肪肝。形体肥胖又嗜酒者，脂肪肝发生率更 高。中老年糖尿病患者中，脂肪肝发生率为50-60%。由此可见，脂肪肝有很高的患病率。 患脂肪肝以后，轻者无不适表现，能在B型超声检查时发现。重者多有肝区疼痛，食欲不振， 恶心呕吐，脘腹痞满，大便不调，神疲体倦，肝脏肿大，肝功能异常等症征。某些患者(如酒 精性脂肪肝)医治不当可发展为肝硬化。目前治疗肝病尤其针对乙型肝炎的中西药剂较多，尚无理想的抗脂肪肝药品。虽 有些降血脂药，但疗效并不令人满意。
基于上述原因，我们研究确定，原料为水蛭素、纤溶素和透明质酸酶的药物具有治 疗脂肪肝的新用途，我们通过“对乙硫氨酸诱发大鼠脂肪肝的防治作用”、“对高脂饲料和酒 精诱发大鼠脂肪肝的治疗作用”等试验，证明了水蛭素、纤溶素和透明质酸酶制备的药物对 脂肪肝，特别是单纯性脂肪肝具有非常好的药理作用。本发明通过下述技术方案实现的。原料为水蛭素、透明质酸酶和纤溶素的药物在制备治疗脂肪肝的药物中的应用。其中心血管疾病是指单纯性脂肪肝。其中水蛭素0. 1-1重量份，透明质酸酶1-5重量份，纤溶素0. 1-0. 5重量份。上述所述药物包括但不限于肠溶制剂。 上述所述肠溶制剂为肠溶片。上述所述肠溶制剂为肠溶胶囊。上述所述肠溶制剂为肠溶微丸。药理试验例试验1对乙硫氨酸诱发大鼠脂肪肝的防治作用试S金动物健康雄性大鼠，体重200 MOg。试S金药物试S金1组水蛭素。试S金2组水蛭素0. lg，纤溶素0. 2g。
试S水蛭素0. lg，透明质酸酶Ig,纤溶素0. 2g。
试S水蛭素lg，透明质酸酶lg，纤溶素0. lg。
试S金5组水蛭素0. 3g，透明质酸酶4. 5g，纤溶素0. 3g。
试S金方法取健康雄性大鼠，正常喂养1周后，按体重随机分组，模型对照组、不同
试验组。各组均灌肠给药，给药量为0. 5mg/kg，模型组给予蒸馏水，等容不等量。每日一次， 连续2周。第13天给药后lh，各组均灌胃给予乙硫氨酸300mg/kg。第14天继续给药，晚 上禁食。第15天取血，分离血清，用德国印pendorf ECOM-F 61M半自动生化仪测定血清 甘油三酯(TG)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。脱白处死动物，称体重，取肝组织，称湿重，计算肝/体比。取肝脏最大叶距边缘 5mm处一小块肝组织，常规固定，包埋，切片，HE染色，进行病理组织学检查。另取肝组织 lOOmg，加氯仿甲醇(1 1)提取液anl，以电动勻浆器18000r/min，勻浆30秒钟，再补加 提取液:3ml，混勻，经富华SHZ-82恒温振荡器抽提M小时，4000r/min离心10分钟，取上清 测甘油三酯含量。试验结果见表1。表1对乙硫氨酸诱发脂肪肝的预防作用
组别动物数 只血清TG (mmol/L)血清HDL-C (mmol/L)肝TG (mmol/L)肝/体比 (g/100g)模型组101.84±0.390.91±0.141.13±0.232.95 士 0.30试验1组101.46±0.20*1.10±0.380.84±0.29*2.88±0.11试验2组101.40±0.24*1.15±0.27*0.73 士 0.25*2.84±0.25试验3组101.03±0.111.49 士 0.29** Δ0.48 士 0.14**Δ&2.74±0.15试验4组101.06±0.141.52 士 0.31** Δ0.41±0.14**Δ&2.71±0.19实验5组101.05±0.10**1.55±0·34**0.68±0.15**Δ&2.73±0.16
Δ注与模型组比较< 0. 01，*P < 0. 05 ；与试验1组比较Δ P < 0. 05 ；与试验2 组比较&Ρ < 0. 05。试验2对高脂饲料和酒精诱发大鼠脂肪肝的治疗作用试验动物健康SD大鼠，雌雄各半，体重130 160g。试验药物
试验1组水蛭素。试验2组水蛭素0. lg，透明质酸酶lg。试验3组水蛭素0. lg，透明质酸酶lg，纤溶素0. lg。试验4组水蛭素lg，透明质酸酶lg，纤溶素0. 5g。试验5组水蛭素0. 8g，透明质酸酶1. 5g，纤溶素0. 2g。试验方法取大鼠，雌雄各半，体重130 160g。正常喂养1周后，喂饲高脂饲料 (88%基础饲料+10%猪油+2%胆固醇)，并每天灌胃30%酒精lml/kg，连续30天，以造成 脂肪肝模型。在此期间，对意外死亡动物进行肝脏病理组织学检查，看模型是否已成功。造 模30天后，眼眶取血0. 5ml，测定血清总胆固醇(TC)含量，按体重和血清TC含量将模型组 大鼠随机分为6组模型对照组和试验药物组各10只，给药组灌肠给药，给药量为0. 5mg/ kg，每日一次，模型组给予蒸馏水，等容不等量，灌肠给药。连续30天。末次给药后第2天， 取血分离血清，用德国^pendorf ECOM-F 6124半自动生化仪测定TC、TG和HDL-C水平。脱臼处死动物，称体重，取肝组织，称湿重，计算肝/体比。取肝组织lOOmg，加氯 仿甲醇(1 1)提取液anl，以电动勻浆器18000r/min，勻浆30秒钟，再补加提取液:3ml， 混勻，经富华SHZ-82恒温振荡器抽提M小时，4000r/min离心10分钟，取上清测TC和TG 含量。试验结果见表2和表3。表2对高脂饲料和酒精诱发脂肪肝大鼠血脂的影响


本发明属于中药技术领域，本发明公开了原料为水蛭素、透明质酸酶和纤溶素的药物在制备治疗脂肪肝的药物中的应用。我们通过“对乙硫氨酸诱发大鼠脂肪肝的防治作用”、“对高脂饲料和酒精诱发大鼠脂肪肝的治疗作用”等试验，证明了水蛭素、纤溶素和透明质酸酶制备的药物对脂肪肝，特别是单纯性脂肪肝具有非常好的药理作用。