专利名称：以同轴静电纺丝技术制备壳-芯结构药物纳米纤维的方法电力法是在高压静电场下使高分子溶液带电，并在向低电场喷射过程中成丝，可获得 直径为纳米至微米级的超细均匀纤维。静电纺丝最早出现于1934年，Formhals在一篇专 利中首次介绍了利用静电斥力获得聚合物纤丝的方法，原理是利用外加电场力使聚合物溶 液或熔体克服表面张力在纺丝喷头毛细管尖端形成射流，当电场强度足够高时,在静电斥 力、Coulomb和表面张力的共同作用下,聚合物射流沿不稳定的螺旋轨迹弯曲运动，在几十 毫秒内被牵伸千万倍，随溶剂挥发,射流固化形成亚微米至纳米级超细纤维。作为药物负载 体系， 一直以来，药物的负载量和吸收效率对于药物来说是一个很重要的方面。通常药物 的体积或者包裹药物的材料越小，药物被人体吸收就越容易。纳米纤维具有高的比表面积， 负载在其中的药物可通过渗透扩散或是纳米纤维的降解转移到人体组织中。纳米纤维具有 许多优异的性质，如超大的比表面积、特异的表面性能和优异的机械性能等。这些性能使 得纳米纤维在各方面都具有极大的应用可能性，尤其是在药物缓释方面。在药物载体材料的选择上，静电纺丝具有较广泛的灵活性。许多生物可降解的和非生 物可降解的聚合物材料都能满足负载和释放药物的要求。药物可通过两种不同的方式从载 体支架中释放， 一种是扩散释放，另一种是降解释放，也可以是两种释放同时进行。除此 以外，由于对药物选择的灵活性，包括抗生素、抗癌药物、蛋白质、多肽和DNA等很多 药物均可以被负载。使用不同的静电纺丝技术，不同的药物负载方式也可以应用，如涂 层，嵌入和包裹药物，这些技术能够很好的控制药物的释放。经过研究者的努力，在静电 纺丝的基础上发明了同轴静电纺丝技术，这为药物的缓释提供了一种全新的方法。目前， 还没有关于以同轴静电纺丝技术对药物进行纳米化以达到药物的控制和释放的相关报道。
本发明所要解决的技术问题是提供一种以同轴静电纺丝技术制备壳-芯结构药物纳米 纤维的方法，该制备方法操作简单，反应条件温和，成本低，经济效益好；制备的"壳-芯"结构纳米纤维可以同时负载两种或两种以上药物进行释放，在解决单调释放行为的同 时，满足了组织再生或病人的需求。本发明的一种以同轴静电纺丝技术制备壳-芯结构药物纳米纤维的方法，包括-3(1) 壳层溶液的制备将高分子聚合物和药物质量比为60-99.9: 0.1-40溶解于强挥 发性有机溶剂中，搅拌至完全溶解，得到均一的溶液；(2) 芯层溶液的制备选取天然聚合物、药物、生物活性因子中的一种或几种溶于 有机溶剂中，或在无菌条下溶解于超纯水中，得到浓度为0.1-50%的均一溶液；(3) 进行同轴静电纺丝，设定纺丝电压15-25kv，接收距离8-20cm，纺丝推进速度 0.1-1.5mL/h，喷丝口直径为0.9mm，即得壳-芯结构药物纳米纤维；
所述步骤(1)中的高分子聚合物为聚乳酸-己内酯、聚左旋乳酸或两者的混合物； 所述步骤(1)和(2)中的药物选自抗癌药物、抗生素、维生素、蛋白质、核酸中的 一种或几种的混合物；
所述步骤的药物为牛血清蛋白、肝素、阿霉素、紫杉醇、盐酸四环素、灰黄霉素、维 生素C、维生素E或维生素B2 ;
所述步骤(1)中的强挥发性有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、N， N-二甲基甲酰胺，三氟乙醇、六氟异丙醇、甲酸、乙酸等中的一种或几种的混合物；
所述步骤(2)中的天然聚合物为明胶，胶原蛋白、丝素蛋白、纤维蛋白原、透明质
酸；
所述步骤(2)中的有机溶剂选自三氟乙醇、六氟异丙醇、三氟乙酸、三氯甲垸、甲 酸、乙醇、丙酮中的一种或几种的混合物；
所述步骤(2)中的生物活性因子为血管内皮细胞生长因子VEGF或神经生长因子 NGF。
本发明以天然和合成聚合物作为药物、蛋白质或核酸缓释载体，采用同轴静电纺丝的 方法制备出"壳-芯"结构的纳米纤维，该纤维壳层负载一种或多种相对稳定的可以溶于有 机溶剂的药物或生物活性因子，芯层负载生物活性较差或要求长期少量供给的药物或生物 活性因子。
当组织再生时，往往需要多种生物活性因子的共同作用来完成，在不同的阶段对它们 的需求量也有所不同。病人在接受治疗时，也有可能同时需要多种药物，同一时期对药物 的需求量也有不同。本发明在一定程度上能够解决单一药物载体的单调释放行为，使不同 药物在同一时期的释放行为不同，来满足组织再生或病人的需求，并且能够用于组织工程 支架或药物缓释体系，来满足不同组织再生时对不同生物活性因子及其供给量不同的需 要，或者不同病人的需要。 有益效果
4(1) 本发明的制备方法操作简单，反应条件温和，成本低，经济效益好；
(2) 该"壳-芯"结构的纳米纤维可以同时负载两种或两种以上药物进行释放，在解决单 调释放行为的同时，满足了组织再生或病人的需求。


图l为同轴静电纺丝示意图； 图2为同轴静电纺丝喷头；
图3为纳米纤维放大5000倍的扫描电子显微镜照片； 图4为纳米纤维放大10000倍的扫描电子显微镜照片。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用 于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可 以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范 围。
实施例1
用电子天平分别称取0.3g明胶、0.3g牛血清白蛋白和0.01mgVEGF，并在无菌条件下 同时将其溶解于10ml超纯水中，搅拌振荡溶解完全得到芯层溶液；
电子天平分别称取0.8g聚(乳酸-己内酯)P (LLA-CL) [50: 50]和0.01g肝素，共同 溶解于10ml的三氟乙醇中，搅拌振荡至溶解完全，得到壳层溶液；
同轴静电纺丝，设定芯层溶液流速为0.2ml/h，喷丝头直径为0.9mm，壳层溶液流速为 1.0ml/h，喷丝头直径为1.2mm;施加15kv，喷头距离接收板12cm，进行纺丝；得到直径 为650nm左右的"壳-芯"结构纳米纤维，其中，芯层为100nm左右。
实施例2
用电子天平称取O.lg阿霉素，将其溶解于10ml超纯水中，搅拌振荡溶解完全得到芯 层溶液；
电子天平分别称取0.8g聚(乳酸-己内酯)P (LLA-CL) [50: 50]和0.05g紫杉醇，共 同溶解于10ml的三氟乙醇中，搅拌振荡至溶解完全，得到壳层溶液；
同轴静电纺丝，设定芯层溶液流速为0.4ml/h，喷丝头直径为0.9mm，壳层溶液流速为 1.0ml/h，喷丝头直径为1.2mm;施加18kv，喷头距离接收板12cm，进行纺丝；得到直径为500nm左右的"壳-芯"结构纳米纤维，其中，芯层为150nm左右。
实施例3
用电子天平称取0.3g盐酸四环素，并在无菌条件下将其溶解于10ml超纯水中，搅拌 振荡溶解完全得到芯层溶液；
电子天平分别称取0.6g聚左旋乳酸PLLA和0.2g灰黄霉素，共同溶解于10ml的三氯 甲烷中，搅拌振荡至溶解完全，得到壳层溶液；
同轴静电纺丝，设定芯层溶液流速为0.2ml/h，喷丝头直径为0.9mm，壳层溶液流速为 0.8ml/h，喷丝头直径为1.2mm;施加20kv，喷头距离接收板12cm，进行纺丝；得到直径 为800nm左右的"壳-芯"结构纳米纤维，其中，芯层为180nm左右。
实施例4
用电子天平称取0.5g维生素C，在无菌的条件下将其溶解于10ml超纯水中，搅拌振 荡溶解完全得到芯层溶液；
电子天平分别称取0.6g聚左旋乳酸PLLA和0.2g维生素E和0.2g维生素B2，共同 溶解于10ml的二氯甲垸中，搅拌振荡至溶解完全，得到壳层溶液；
同轴静电纺丝，设定芯层溶液流速为0.4ml/h，喷丝头直径为0.9mm，壳层溶液流速 为1.0ml/h，喷丝头直径为1.2mm;施加20kv，喷头距离接收板12cm，进行纺丝；得到直 径为750nm左右的"壳-芯"结构纳米纤维，其中，芯层为150nm左右。


本发明涉及一种以同轴静电纺丝技术制备壳-芯结构药物纳米纤维的方法，包括(1)将高分子聚合物和药物按质量比为60-99.9∶0.1-40溶解于强挥发性有机溶剂中，搅拌至完全溶解，得到壳层溶液；(2)选取天然聚合物、药物、生物活性因子中的一种或几种溶于溶剂中，或在无菌条下溶解于超纯水中，得到芯层的溶液；(3)进行同轴静电纺丝，设定纺丝电压15-25kv，接收距离8-20cm，纺丝推进速度0.1-1.5mL/h，喷丝口直径为0.9mm，即得壳-芯结构药物纳米纤维。该制备方法操作简单，反应条件温和，成本低，经济效益好；制备的“壳-芯”结构纳米纤维可以同时负载两种或两种以上药物进行释放，满足了组织再生或病人的需求。