专利名称:胞质磷脂酶A<sub>2</sub>抑制剂的制作方法白三烯和前列腺素是炎症的重要介质,分别促进不同途径的炎症响应的发展。白 三烯将例如嗜中性粒细胞的炎症细胞募集于炎症处,促进这些细胞的外渗并刺激释放破坏 组织的超氧化物和蛋白酶。白三烯还在遭受哮喘的过敏症中扮演病理生理的角色[见例如 B. Samuelson等人,科学(Science),237 :1171-76 (1987)]。前列腺素通过增加血流来并因 此使白细胞渗透到炎症处,从而增强炎症。前列腺素还可以强化刺激所诱发的疼痛响应。前列腺素和白三烯是不稳定的且不贮存于细胞中,但可在响应刺激时从花生四烯 酸合成[W. L. Smith,生物化学杂志(Biochem. J.),259 :315-324 (1989)]。在 COX-1 和 C0X-2 酶的作用下,前列腺素可由花生四烯酸产生。花生四烯酸还是导致白三烯产生的不同酶途 径的底物。提供给这两种不同炎症途径的花生四烯酸,由磷脂酶A2 (以下称为PLA2)从膜磷脂 的sn-2位置释放。认为由PLA2催化的反应为脂质介质生物合成过程(包括但不限于炎性前 列腺素和白三烯的产生)的限速步骤。当PLA2的磷脂底物为在sn-Ι位置具有醚连接的磷脂 酰胆碱类时,产生的溶血磷脂为血小板活化因子(以下称为PAF)的直接前体,该物质为另 一个炎症有效介质[S. I. Wasserman,医院实践(Hospital Practice),15 :49-58 (1988)]。大部分抗炎治疗集中在预防前列腺素或白三烯由这些不同途径产生,但并非全部 如此。例如布洛芬、阿司匹林和吲哚美辛全都是NSAIDs,其通过抑制C0X-1/C0X-2,从而抑 制前列腺素的产生,但对其他途径中由花生四烯酸炎性产生的白三烯并无直接影响。相反 地,齐留通只抑制将花生四烯酸转换为白三烯的途径,而未直接影响前列腺素的产生。这些 广泛使用的抗炎药无一影响PAF的产生。因此已提议将直接抑制PLA2活性作为治疗药物的有用机制,例如,干扰炎症响应 [见,例如 J. Chang 等人,生化药理学(Biochem. Pharmacol.),36 :2429-2436 (1987)]。已经对具有分泌信号序列特征并最终从细胞分泌的PLA2酶家族进行测序并确定 结构。这些分泌型PLA2具有约14kD分子量并含有7个活性必需的二硫键。在哺乳动物胰 脏、蜜蜂毒液和各种蛇毒中发现大量的此类PLA2 [例如参阅上述Chang等人引用的参考文 献 13-15 ;以及 E. A. Dennis, Drug Devel. Res.,10 :205-220 (1987)]。然而,胰酶被认为有 消化功能,因此,其对炎性介质的产生(其产生必须被严格调节)应当不重要。已鉴定了第一个人类非胰脏PLA2的一级结构。该非胰脏PLA2发现于血小板、关节液以及脾脏,而且也是分泌型酶。该酶为前述家族的成员之一[参阅J.J. Seilhamer等 人,生物化学杂志(J. Biol. Chem.),264 =5335-5338 (1989) ;R. M. Kramer 等人,生物化学杂 志,264 5768-5775(1989);和A. Kando等人,生物化学和生物物理学研究通讯(Biochem. Biophys. Res. Comm.),163 :42_48 (1989)]。然而,该酶对于前列腺素、白三烯禾口 PAF的合成 是否很重要是让人怀疑的,因为非胰脏PLA2为难以调节的细胞外蛋白质,且用于这些化合 物生物合成途径的下一个酶是细胞内蛋白质。此外,有证据表明,PLA2由蛋白激酶C和G蛋 白调节[R. Burch 和 J. Axelrod, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α.,84 :6374_6378 (1989)],这些 蛋白质为必须作用于细胞内蛋白质的胞质蛋白质。非胰脏PLA2作用于细胞溶胶应是不可 能的,因为潜在的高还原性将减少二硫键并使酶失活。已于鼠巨噬细胞系中鉴定鼠PLA2,命名为RAW 264.7。已报道,抗还原条件的 2 μ mols/min/mg比活性与约60kD分子有关。但该蛋白质未纯化为同质[参阅C. C. Leslie 等人,生物化学与生物物理学学报(Biochem. Biophys. Acta.),963 :476_492 (1988)]。将上 面引用的文献在此引入作为参考,以提供与磷脂酶(特别是PLA2)的功能有关的信息。已经对胞质磷脂酶A2 α (以下称为〃 CPLA2CI")进行了鉴定和克隆。参阅美国 专利5322776和5354677,将其全部内容在此引入作为参考。这些专利中的酶为由天然来源 纯化的或以纯化形式产生的细胞内PLA2酶,其功能为响应炎症刺激在细胞内产生花生四烯 酸。花生四烯酸的生物活性代谢物类花生酸,已被认为是血小板发出信号的重要调 节齐U。类花生酸途径的抑制剂(例如阿司匹林)可减少血栓素A2 (TXA2,为不稳定且有效的 血小板激动剂)的形成,导致血小板功能(血栓形成)降低,且经证实在临床上降低发病率 及死亡率。血小板在数种生物过程中扮演重要角色,包括血栓形成[参阅S. P. Jackson和 S. M. SchoenwaeIder,自然综述,药物发现(Nature Reviews, Drug Discovery) Vol. 2,1-15, 2003 年 10 月;D. L. Bhatt 和 Ε. J. Topol,自然综述,药物发现 Vol. 2,15-28,2003 年 1 月]。 因此,近来已努力研究血小板受体和信号途径的特征。此外,已研发许多能用于血栓形成有 效治疗法的研究的啮齿动物模型[参阅B. Nieswandt等人,血栓形成和止血(J. Thrombosis and Haemostasis),3 1725—1736(2005)]。胞质磷脂酶A2的抑制剂公开在美国专利6797708中,将其全部内容在此引入作为参考。现今已鉴定出数种磷脂酶,鉴定有特定磷脂酶作用的化学抑制剂是为所需的,此 抑制剂应能用于治疗炎症疾病,特别是其中抑制前列腺素、白三烯和PAF的产生都是所需 的。在本领域中,仍然需要鉴定此类抗炎物质,以用于治疗各种疾病状态。
在某些实施方案中,本发明提供具有式I的化合物
本发明涉及胞质磷脂酶A2抑制剂。具体而言,本发明提供各种磷脂酶(特别是胞质磷脂酶A2(cPLA2))活性的化学抑制剂,更特别包括胞质磷脂酶A2α酶(cPLA2α)抑制剂。在一些实施方案中,该抑制剂具有式I结构,在式I中,各基团如说明书中所定义。
胞质磷脂酶A2抑制剂制作方法
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