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取代的芳香化合物及其药物用途制作方法

  • 专利名称
    取代的芳香化合物及其药物用途制作方法
  • 发明者
    B·扎卡里, B·格鲁伊克斯, C·彭尼, J-F·比恩韦奴, L·加农, V·佩龙
  • 公开日
    2012年5月2日
  • 申请日期
    2010年5月3日
  • 优先权日
    2009年5月4日
  • 申请人
    普罗米蒂克生物科学公司
  • 文档编号
    A61K31/41GK102438975SQ201080023204
  • 关键字
  • 权利要求
    1. 一种用于预防和/或治疗选自由下列疾病组成的组的疾病的由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐(i)血液疾患(ii)肾脏疾患、肾病和/或肾脏疾患并发症;(iii)炎症相关疾病;和(iV)氧化应激相关疾病,2.由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗选自由下列疾病组成的组的疾病的药物中的用途(i)血液疾患(ii)肾脏疾患、肾病和/或肾脏疾患并发症;(iii)炎症相关疾病;和(iv)氧化应激相关疾病,3.权利要求1所述化合物和权利要求2所述的用途,其中所述盐是钠盐4.权利要求1所述化合物和权利要求2所述的用途,其中所述化合物选自由下列化合物组成的组5. 一种药物组合物,包含由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的载体6. 一种预防和/或治疗选自由下列疾病组成的组的疾病的方法(i)血液疾患(ii)肾脏疾患、肾病和/或肾脏疾患并发症;(iii)炎症相关疾病;和(iv)氧化应激相关疾病,所述方法包括向需要其的人类患者施用药理学上有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐7.一种由式I表示的化合物8.权利要求7所述的化合物,其中所述药学上可接受的盐是碱式加成盐9.权利要求8所述的化合物,其中所述碱式加成盐是金属平衡离子,其选自钠、镁、 钙、钾和锂10.权利要求9所述的化合物,其中所述碱式加成盐是钠11.权利要求7所述的化合物,其中所述化合物由式II化合物或其药学上可接受的盐 组成12.权利要求11所述的化合物,其中 n是O或1的整数;Q是任取地被一个Ra取代基取代的C1-C4烷基;当R2是氢或卤素时R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C1-C6烷基-Y-;或当R2是C1-C6烷基时R1是氢;R3 是氢、ORb、SRb 或 NRRd ;R4 是氢、ORb、SRb 或 NRRd ;R5是氢或ORb ;Y 是 0、S 或 NRcRd ;Ra 是 ORb、SRb 或 NRcRd ;Rb是氢或C1-C4烷基;且Rc和Rd独立地选自氢或C1-C4烷基13.权利要求7所述的化合物,其中所述化合物由式III化合物或其药学上可接受的盐组成14.权利要求13所述的化合物,其中当R2是氢时R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C1-C6烷基-Y-;或当R2是C1-C6烷基、C2-C6 烯基或C1-C6烷基-Y-时R1是氢; R3是氢;Y是氧、硫或NReRd ;且Rc和Rd独立地选自氢或C1-C4烷基15.权利要求7所述的化合物,其中所述化合物由式IV化合物或其药学上可接受的盐组成16.权利要求15所述的化合物,其中 η是1 ;Q是C1-C4烷基;当R2是氢时R1是C1-C6烷基;或当R2是C1-C6烷基时R1是氢; R3是氢;且R4是氢17.权利要求7所述的化合物,其中所述化合物由式V化合物或其药学上可接受的盐组成18.权利要求17所述的化合物,其中 η是1 ;Q是C1-C4烷基;当R2是氢时R1是C1-C6烷基;或当R2是C1-C6烷基时R1是氢;且R4是氢19.权利要求7所述的化合物,其中所述化合物由下列化合物组成20. 一种用于预防和/或治疗需要其受试者中的血液疾患的方法,包括向所述受试者施用有效量的权利要求5所述的药物组合物21.权利要求20所述的方法,其中所述血液疾患是贫血症或嗜中性白血球减少症22.权利要求20或21所述的方法,其中所述化合物的施用在所述受试者中刺激生血作用和/或红血球生成23.一种用于预防和/或治疗需要其受试者中的肾脏疾患和/或肾脏疾患并发症的方法,包括向所述受试者施用有效量的权利要求5所述的药物组合物24.权利要求23所述的方法,其中所述肾脏疾患是肾病25.权利要求23所述的方法,其中施用所述药物组合物用于针对源自使用化疗剂治疗引起的毒性作用的肾脏保护26.权利要求23所述的方法,其中在所述施用后,在所述受试者中肌酸酐清除率和/或尿酸清除率得到改善27.一种在需要其的人受试者中改善肾功能的方法,包括向所述受试者施用有效量的权利要求5所述的药物组合物28.权利要求20至27至任一项所述的方法,其中所述化合物选自29.一种用于预防和/或治疗需要其受试者中的炎症相关疾病的方法,包括向所述受试者施用有效量的权利要求5所述的药物组合物30.权利要求四所述的方法,其中所述炎症相关疾病是免疫介导性炎症疾病或自身免疫疾病31.权利要求四所述的方法,其中所述炎症相关疾病选自关节炎,系统性红斑狼疮 (SLE),ITP,血管球性肾炎,血管炎,牛皮癣关节炎,牛皮癣,克罗恩氏病,炎性肠道疾病,强直性脊柱炎,舍格伦氏综合征,斯蒂尔病,葡萄膜炎,硬皮病,肌炎,赖特综合征和韦格纳综合征32.一种在受试者中针对源自使用化疗剂治疗引起的毒性作用的肾脏保护的方法,包括在使用所述化疗剂治疗之前和/或之后,向所述受试者施用有效量的权利要求5所述的药物组合物33.一种用于预防和/或治疗需要其受试者中的氧化应激相关疾患的方法,包括向所述受试者施用有效量的权利要求5所述的药物组合物34.权利要求33所述的方法,其中所述氧化应激相关疾患选自心血管疾病,癌症,糖尿病,关节炎,动脉硬化症,帕金森病,心力衰竭,心肌梗死,阿尔茨海默氏疾病,慢性疲劳综合征和自身免疫疾病
  • 技术领域
    本发明涉及化合物及其药物用途更具体地说,本发明涉及取代的芳香化合物、其制备方法、包含其的组合物,以及其在预防或治疗受试者的多种疾病和病症中的用途
  • 背景技术
  • 专利详情
  • 全文pdf
  • 权力要求
  • 说明书
  • 法律状态
专利名称:取代的芳香化合物及其药物用途的制作方法血液疾患血细胞生成(hema =血液)指所有类型的血细胞形成、发育和分化的过程。所有的细胞血液组分源自造血干细胞,包括白细胞和红细胞。白细胞或白细胞(WBC)是保护身体抵抗传染病和异物两者的免疫系统细胞。红细胞是含有血红蛋白的无核双凹形的碟样细胞,并且这些细胞是氧气运输必不可少的。白细胞数量的减少被称为包细胞减少症,而贫血指血液中红细胞的数目、血红蛋白的量或红细胞的压积减少到低于正常时出现的病症。血液的疾患和几种白细胞减少症和贫血可由多种根本病因产生,所述病因包括化学治疗(例如化学治疗诱导的贫血)和癌症(例如癌症相关的贫血)。因此,对促进血细胞生成并致力于由化学治疗和放射治疗诱导的骨髓抑制的不良副作用的新型组合物和方法的需要是存在的。肾脏疾病肾脏是已进化成进行许多重要功能的结构复杂的器官,所述功能为代谢废物的排泄、体内水和盐的调节、合适的酸平衡的维持以及多种激素和内分泌物的分泌。肾的疾病与其结构一样复杂,但通过按照它们对四个基本形态学组成部分肾小球、小管、间质和血管的作用将它们划分,进而促进了对它们的研究。不幸的是,一些疾患影响多种结构,并且肾中的结构解剖学相互依赖性意味着,对一种结构的损伤几乎总是进而影响其它结构。因此,无论起因在何处,所有形成的肾脏病有最终破坏肾的所有四个组成部分,最终成为慢性肾衰竭的倾向。例如,在诸如糖尿病的自身免疫病中,肾是遭受组织破坏或损伤的第一目标。肾切除术或肾切除是有时对肾癌(例如肾细胞癌)患者进行的处置方式,其可能对剩余的肾的肾功能产生不利影响。化学治疗和免疫抑制治疗也是对肾有有害作用的来源。因此,对可施用于肾脏疾病患者的具有良好安全特征的药物的需要是存在的。对可延长肾健康或保护肾免于恶化到肾不能够起作用的程度的药物化合物的需要是也是存在的。炎症免疫介导的炎性疾病(IMID)指缺少明确的病因学但由产生炎症的常见炎性途径表征的,并可由正常免疫反应的失调产生或触发的一组病症或疾病中的任一种。自身免疫疾病指其中组织损伤与体液和/或细胞介导的对身体组成部分的免疫反应或更广泛地说对自身的免疫反应相关的一组疾病或疾患中的任一种。目前对自身免疫疾病的治疗可广泛地分为两组抑制或阻抑对自身的免疫反应的药物,和致力于解决由慢性炎症引起的症状的药物。更加详细地说,对自身免疫疾病(例如主要是关节炎)的常规治疗是(1)非甾体抗炎类药(NSAID),诸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和酮洛芬;(2)皮质留类,例如强的松和地塞米松;(3)改变病情的抗风湿药(DMARD),诸如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰铵、环孢素A、SandimmuneTM、Ne0ralTM和Π(506(他克莫司);(4)生物制品,诸如重组蛋白质 RemicadeTM,EnbrelTM和Humira。尽管许多治疗是可现场的,但常规治疗却通常无效。更大的问题是经常阻止慢性疾病所需的长期使用的伴随毒性。因此,对可用于治疗炎性相关疾病,包括慢性和非慢性自身免疫疾病的化合物的需要是存在的。氧化应激氧化性应激是由活性氧自由基的产生和生物系统容易解除反应性中间体的毒性或容易修复产生的损伤的能力之间的不平衡引起的。尽管由于活性氧自由基被用于细胞信号传导,并被免疫系统使用,因此它们可以是有益的,但是它们也参与许多疾病。因此,仍然存在对一种化合物的需要,该化合物可辅助维持活性氧自由基水准的适当平衡从而防止可由这种活性物质的毒性效应引起的对细胞或其组分的破坏。本发明满足了对新的治疗方法、化合物和药物组合物的需要。事实上,在本发明之前,使用本文定义的取代的芳香化合物可以作为治疗有效药剂来预防和/或治疗⑴血液疾病;(ii)肾疾患、肾病和/或肾脏疾患并发症;(iii)炎性相关疾病;和/或(iv)氧化性应激相关疾患。按照本发明公开内容的综述、以下本发明的附图和描述,本发明的其他特征也是显而易见的。发明概述本发明涉及预防和/或治疗受试者的多种疾病和病症的化合物、组合物和治疗方案。本发明的相关方面涉及由本文定义的式I、式II、式IIA、式IIB、式III、式IV、式 IVA、式IVB、式V、式VA所表示的任一化合物,及其药学上可接受的盐。此盐可以选自钠、 钾、钙和镁。优选地,该化合物是化合物I的钠盐或化合物XI的钠盐。根据本发明,所述化合物的具体例子有表2表示。本发明的一个相关方面涉及由本文定义的任何一个分子式表示的化合物在预防和/或治疗(i)血液疾患(例如,贫血症、嗜中性白血球减少症)(ii)肾脏疾患和/或肾脏疾患并发症;(iii)炎症相关疾病(例如自身免疫疾病);和(iv)氧化应激上的用途。本发明的另一个相关方面涉及由本文定义的任何一个分子式表示的化合物在生产药物和药物组合物上的用途。相关的例子是,一种肾脏保护性组合物包含由本文定义的任何一个分子式表示的化合物,和其药学上可接受的载体。本发明也涉及由本文定义的式I、式II、式IIA、式IIB、式III、式IV、式IVA、式 IVB、式V、式VA所表示的任一化合物,及其药学上可接受的盐,在预防和/或治疗(i)血液疾患(ii)肾脏疾患和/或肾脏疾患并发症;(iii)炎症相关疾病;和/或(iv)氧化应激中的用途。本发明还涉及预防和/或治疗多种疾病和疾患的方法,所述疾病和疾患包括但不限于(i)血液疾病(例如贫血、嗜中性白血球减少症);(ii)肾疾患及肾疾患并发症; (iii)炎性相关疾病(例如自身免疫疾病);和/或(iv)氧化性应激。该方法包括向需要的人类患者施用药理学上有效量的本文定义的任何一个分子式表示的化合物。本发明也涉及由本文定义的式I、式II、式IIA、式IIB、式III、式IV、式IVA、式 IVB、式V、式VA所表示的任一化合物,及其药学上可接受的盐,所述化合物及其盐可作为针对各种受试者的疾病和病症的预防有效的和/或治疗有效的药剂。由以下描述,以及权利要求和其中的归纳,本发明的进一步方面对本领域技术人员是显而易见的。为了更好地理解本发明,通过附图实例的方式,阐述本发明的实施方案。图1显示对照小鼠和环磷酰胺处理的小鼠中化合物I对总骨髓细胞数的影响的点状图。图2显示对照小鼠和免疫抑制小鼠中化合物I对总骨髓细胞数的影响的点状图。图3显示在大鼠中化合物I对LPS-诱导炎症中PGE2的产生的影响的点状图。图4显示在受LPS-干扰素刺激的7细胞中,化合物I、V和XIII对NO产生的影响的柱状图。图5显示在肾脏切除5/6的大鼠中化合物I对GFR(肌酸清除率)影响的柱状图。图6显示在经过190天治疗期的肾脏切除5/6的大鼠中,化合物I对GFR百分率改善的影响的线图。图7显示在NX大鼠中,化合物I对血压的心脏保护性作用的线图。图8显示在小鼠中化合物I对阿霉素诱导的血清蛋白浓度降低的肾保护性作用的线图。图9显示在小鼠中,化合物I对阿霉素诱导的血清肌酸酐浓度升高的肾保护性作用的线图。图10显示在小鼠中化合物I对阿霉素诱导的组织学肾(小管)损伤的肾保护性作用的柱状图。图11显示在阿霉素诱导的肾毒性模型中对照小鼠和化合物I处理的小鼠组织学显微照片(40 X)的图片。图12显示化合物I对阿霉素处理的小鼠中肾中CTGF mRNA表达的影响的放射自显影图的图片。图13显示化合物I对阿霉素处理的小鼠的肾中TGF- β mRNA表达的影响的放射自显影图的图片。发明详述A)发明综述本发明人已经发现所述化合物具有有益的药物性质,并且这些化合物可有效地用于血细胞的发育、肾保护、炎性疾病、高血压相关疾病和抗氧化性应激相关病症。B)本发明的化合物本发明的化合物由式I或其药学上可接受的盐表示本发明涉及式I的取代的芳族化合物以及它们的医药用途。该发明的特定方面涉及这些化合物在预防和/或治疗受试者中的多种疾病和病症中的用途,包括预防或治疗(i)血液疾患,(ii)肾脏疾患、肾病、或肾脏疾患并发症;(iii)炎症相关疾病;和/或(iv)氧化应激相关疾患。


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