专利名称：用作丙型肝炎病毒抑制剂的大环化合物的制作方法丙型肝炎病毒(HCV)是引起非A型、非B型肝炎的主要原因，并且其在发达国家以及发展中国家都成为日益严重的公共健康问题。据估计，这种病毒在全世界范围内导致超过2亿人感染，超过感染有人类免疫缺陷性病毒(HIV)的人口数量的近五倍。由于感染了人类免疫缺陷性病毒(HIV)的患者中有很大比例的人形成了慢性感染，因此具有升高的发展成为肝硬化、肝癌并发症以及末期肝疾病的危险。丙型肝炎病毒(HCV)是导致肝细胞瘤的最普遍的原因，并且在西方国家成为人们需要进行肝移植的原因。在抗丙型肝炎病毒(HCV)治疗剂的研究中存在相当多的障碍，所述的障碍包括， 但不局限于，病毒的持续性，当病毒在宿主中复制时的遗传多样性，病毒形成药物抵抗性突变体的高事件率(incident rate)，以及可复制性感染性培养体系的缺少以及用于丙型肝炎病毒(HCV)复制以及发病机理研究的小动物模型的缺少。在大多数情况中，对于给定的适度感染过程以及肝脏的复杂生物性而言，必须对抗病毒药物进行认真考虑，因为其可能具有显著的副作用。当前仅仅能够利用两种被证实的方法来治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染。这一最初的治疗方案大致包括一个3-12个月的静脉内干扰素-a (IFN-α)过程，而一种新证实的二代治疗方法包括将干扰素-α与例如利巴韦林(rikwirin)的常规抗病毒核苷模拟物共同施用。上述两种治疗方法都存在干扰素相关的副作用，以及丙型肝炎病毒(HCV)感染的低效率。由于现有治疗方法具有的低耐受性及其令人失望的功效性，需要研究出有效的抗病毒制剂，用于进行丙型肝炎病毒(HCV)感染的治疗。在一个患者群中，如果大部分患者属于慢性感染且无症状，并且对其进行的预测是未知的，与当前可以利用的治疗方法相比，一种有效的药物应当能够如期的具有明显较小的副作用。所述丙型肝炎非结构蛋白_3(NS3)是一种蛋白水解酶，需要进行病毒多蛋白的处理从而进行病毒的复制。尽管存在巨大数量的与HCV感染相关联的病毒变体， 所述非结构蛋白_3(NS3)蛋白酶的活性位点仍然是高度保守的，因此抑制了吸引性模式 (attractive mode)的插入。近来在使用蛋白酶抑制剂治疗HIV中所取得的成功证明了这一观点，在对抗丙型肝炎病毒(HCV)的斗争中，NS3(非结构蛋白-3)的抑制是一个关键目标。丙型肝炎病毒(HCV)是一种黄病毒类的RNA病毒。所述的丙型肝炎病毒(HCV)基因组是包膜的并且含有一个由大约9600个碱基对组成的单链RNA分子。其编码一个由大约3010个氨基酸组成的多肽。所述的丙型肝炎病毒(HCV)多蛋白被病毒以及宿主肽酶处理成为10个谨慎 (discreet)肽，所述的肽提供了各种不同的功能。其中存在三种结构蛋白，C、El以及E2。 所述的P7蛋白具有未知的功能，并且是由一个高度可变的序列构成的。具有六种非结构蛋白。NS2(非结构蛋白-2)是一种依赖锌的金属蛋白酶，其与NS3蛋白的一部分共同发挥作用。NS3(非结构蛋白-3)融合了两种催化功能(将其从与NS2的结合中分离出来)在其 N-末端具有丝氨酸蛋白酶功能，其中需要NS4A作为辅助因子，在其羧基末端具有依赖ATP 酶的解旋酶功能。NS4A是一个与丝氨酸蛋白酶发生轻微结合的非共价辅助因子。所述的NS3-NS4A蛋白酶负责切断(cleaving)所述病毒多蛋白上的四个位点。所述NS3-NS4A断裂(cleavage)是自身催化的，顺式反应的(occurring in cis)。其余的三种水解物，NS4A-NS4B，NS4B-NS5A以及NS5A-NS5B全部是反式反应的。NS3是一种丝氨酸蛋白酶，其在结构上被分类为胰凝乳蛋白酶样蛋白酶。尽管所述NS(非结构)丝氨酸蛋白酶自身具有蛋白水解活性，但在催化多蛋白的断裂方面却不是一种有效的酶。已经表明，所述 NS4A蛋白的中心疏水区域需要进行这种增强。所述NS3蛋白与NS4A的复合物的形成似乎是必须进行的处理步骤，在所有位点处增强其蛋白水解的效率。研究抗病毒制剂的常规策略是灭活病毒编码的酶类，包括NS3(非结构蛋白3)，所述酶类是病毒复制所必需的酶类。对于NS3蛋白酶抑制剂的发现具有直接指向性的当前的努力在由 S. Tan, A. Pause, Y. Shi, N. Sonenberg, Hepatitis C Therapeutics Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 1,867-881(2002). (S.Tan, A. Pause, Y. Shi，N. Sonenberg(于2002年)在“药物发展性质研究”第1期867-881页所著的名为“丙型肝炎的治疗方法当前的形势以及形成的策略”的文献中有所提及。
本发明涉及大环类化合物及其药物可接受性盐类，酯类或其前体药物类，以及使用上述物质在需要接受治疗的宿主中治疗丙型肝炎感染的方法。本发明所述的大环类化合物干扰所述丙型肝炎病毒的生命周期并且也可以被作为有效的抗病毒制剂。本发明进一步涉及包括前述提及的化合物、盐类、酯类或者前体药物类的药物组合物，所述药物组合物被施用至患有丙型肝炎病毒(HCV)感染的宿主。本发明进一步涉及包括本发明所述化合物(或其药物可接受性盐类，酯类或者前体药物类)以及另外一种抗丙型肝炎病毒(HCV) 制剂，例如干扰素(例如，α-干扰素，β-干扰素，复合干扰素，聚乙二醇化干扰素，或者白蛋白或其他共轭型干扰素)，利巴韦林，金刚烷胺，另外一种丙型肝炎病毒(HCV)蛋白酶抑制剂，或者一种丙型肝炎病毒(HCV)聚合酶，解旋酶或者内部核糖体进入位点抑制剂的药物组合物。本发明还涉及治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，所述方法包括向宿主施用本发明所述的药物组合物。本发明进一步涉及一类药物组合物，其中包括本发明所述的化合物或其药物可接受性盐类、酯类、或其前体药物类，以及一种药物可接受性载体或者赋形剂。在本发明的一种实施方式中，公开了由式I所代表的化合物，或者上述化合物的药物可接受性盐类、酯类或者前体药物类本发明公开了式I化合物或其药学上可接受的盐、酯、或者前体药物其具有丝氨酸蛋白酶抑制活性，尤其是抑制丙型肝炎病毒(HCV)NS3-NS4A蛋白酶活性。因此，本发明的化合物打扰丙型肝炎病毒的生命周期并且还可以有效用作抗病毒剂。本发明进一步涉及包括上述的化合物的药物组合物，所述药物组合物用于对遭受丙型肝炎病毒(HCV)感染的主体给药。本发明还涉及，通过给药包括本发明化合物的药物组合物治疗主体中丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法。