专利名称:苦丁茶提取物在制备降低肝脏甘油三酯含量的药物中的用途的制作方法苦丁茶是中国民间的一种常用植物代用茶,也是一种传统的药用植物,其性味苦、甘、性寒。中国各地所用苦丁茶基原植物有20余种,主要有冬青科枸骨(Zlex.comutaLindl),大叶冬青(Zlex. lati-folia Thumb, ex Muary),苦丁茶冬青(ZlexKudingcha C. J. Tseng),木禪科粗壮女贞(L. robustum Blume),日本女毛贞(L. japonicumThunb. var. pubescens Koidz)和序梗女贞(L. pedunculare Rhed)等。 张敬杰等报道了粗壮女贞的醇提取物或水提取物能够有效降低血中的甘油三酯及总胆固醇含量(张敬杰等.粗壮女贞药理作用初探.中国民族民间医药杂志.2004年总第69期.241-243)。高南南等报道了紫茎女贞能够有效降低动物血清中的甘油三酯及总胆固醇以及肝脏中的丙二醛含量(高南南,杨润梅,贺震旦,屠宴会,彭勇,肖培根.紫茎女贞总苷对膳食诱导大鼠高脂血症的影响.中药材.第32卷第7期.2009年7月)。迄今为止,尚无苦丁茶能够降低肝脏中甘油三酯含量的药理作用的报道。
本发明首先所要解决的技术问题是提供苦丁茶提取物的一种新的药理用途。本发明所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的本发明通过大量的实验发现,苦丁茶醇提取物或水提取物能够有效降低高血脂症模型动物肝脏中的甘油三酯含量,从而可将苦丁茶醇提取物或水提取物制备成治疗脂肪肝或降低肝脏甘油三酯含量的药物。文献中虽然报道了粗壮女贞醇提取物能够有效降低血中甘油三酯含量,但是不能由此推测粗壮女贞醇提取物就一定能够降低肝脏甘油三酯含量,因为药物降低血中甘油三酯含量与降低肝脏甘油三酯含量没有必然的相关性禁食状态下动物体内血中甘油三酯主要存在于由肝脏合成分泌的极低密度脂蛋白中,由附着在外周组织血管内皮的脂蛋白脂肪酶水解而被清除,药物可通过影响肝脏甘油三酯合成、极低密度脂蛋白合成及分泌或其清除过程的各个环节发挥降低血中甘油三酯含量的作用。而肝脏甘油三酯含量取决于肝脏甘油三酯合成、极低密度脂蛋白合成及分泌情况,因此能够降低血清中甘油三酯含量的药物如果不是作用于肝脏甘油三酯合成、极低密度脂蛋白合成及分泌环节,就对肝脏中甘油三酯含量影响不大。本发明通过大量的动物实验最终才发现苦丁茶醇提取物或水提取物具有确切的降低高血脂症模型动物肝脏中的甘油三酯含量的药理作用。本发明中所述的苦丁茶可以是冬青科枸骨(Zlex. comuta Lindl),大叶冬青(Zlex. lati-folia Thumb, ex Muary),苦丁茶冬青(Zlex KudingchaC. J. Tseng),木禪科粗壮女贞(L. robustum Blume),日本女毛贞(L. japonicumThunb. var. pubescens Koidz)或序梗女贞(L. pedunculare Rhed)等,更优选为粗壮女贞(L. robustum B Iume)。其中,所述的苦丁茶醇提取物可以通过商业途径购买得到,也可参考以下方法制备得到将苦丁茶用60-95%乙醇回流提取;提取液浓缩,加入水混悬,静置;取上清液过滤,滤液浓缩,干燥,即得。本发明人通过实验发现,采用下述方式提取得到苦丁茶醇提取物具有最优的降低肝脏中甘油三酯含量的药理功效将苦丁茶叶以95%乙醇加热回流提取3次,第一次回流时间为2小时,第二次和第三次回流时间为I. 5小时,合并提取液,并经减压浓缩得乙醇提取物;取乙醇提取物加入水混悬,静置,取上清液过滤,滤液减压浓缩,取浓缩液进行喷雾干燥,即得。所述的苦丁茶醇水提取物可以通过商业途径购买得到,也可以参考以下方法提取 得到将苦丁茶叶用水煎煮提取;提取液浓缩成稠膏,干燥,即得。本发明所要解决的另一个技术问题是提供一种治疗脂肪肝或降低肝脏甘油三酯含量的药物组合物,该药物组合物由有效量的苦丁茶醇或水提取物与药学上可接受的载体、赋型剂或稀释剂配合而成。根据不同的给药方法,本发明药物组合物可以含有O. 1% -99%重量,优选10-60%重量的苦丁茶醇或水提取物。其中,可以向苦丁茶醇或水提取物中加入制备不同剂型时所需的各种辅料和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂后,以常规的中药制剂方法制备成任何一种适宜的临床制剂,例如可以是注射剂(粉针、冻干粉针、水针、输液等)、口服制剂(片剂、口服液、颗粒齐U、胶囊剂、软胶囊或滴丸)等;其中,所述的辅料可以是抗氧络合剂、填充剂、骨架材料等;所述的药学上可接受的载体是木糖醇、甘露醇、乳糖、果糖、葡聚糖、葡萄糖、聚乙烯吡咯烷酮、低分子右旋糖酐、氯化钠、葡萄糖酸钙或磷酸钙中的一种或几种。图I粗壮女贞醇提取物(总苷)给药剂量与肝细胞脂肪变评分相关结果。
肝 CHO (mg/g) 肝 TG (mg/g)
正常16.57±5.688.43±1.37
模型96.33 ±21.04aa28.86±9.04aa阳性药 0.3g/kg30.94±3.33**16.64±6.00**
粗壮女贞醇提取物 1.2g/kg97.24±14.7720.58 + 4.82*
粗壮女贞醇提取物 0.6g/kg89.12 + 27.0021.25±5.55*
粗壮女贞醇提取物 0.3g/kg85.95±26.4518.22±5.21**2、病理结果观察结果(I)大体形态肉眼观察大体标本的正常形态及其病变特征(表I)。以肉眼观察病灶的大小、颜色、质地、形状、表面光泽、切面纹理等大体特征。肝脂肪变性肝脏出现以混浊肿胀为主的损伤性病变,肝体积肿大,色淡黄或红黄相间,包膜紧张,边缘钝,切面有油腻感。表2各组给药大体病理变化汇总表
Μη肝脂肪变
_性
正常组10O高臟组10 10
阳性药物组10 10
粗壮女贞醇提取物0.3g/kg 10 10粗壮女贞醇提取物0.6g/kg 10 10粗壮女贞醇提取物1.2g/kg 10 10
(2)组织结构低倍显微镜下,肝脏有肝小叶和汇管区组成。(3)病理改变肝脂肪变性为肝细胞细胞质内出现脂肪滴,早期为微小的脂肪空泡(小滴脂变),且常常因大量脂滴的积聚把肝细胞核压向一侧成半月形(大滴脂变)。根据本实验脂肪变性程度,分为①轻度脂肪变⑴肝细胞脂肪变性占肝小叶的比例> 1/3,病变评分为I分。②中度脂肪变(++):肝细胞脂肪变性占肝小叶的比例> 1/2,病变评分为2分。卡方检验比较发生率的组间差别,以P < O. 05为有统计学差异。给药剂量和病变评分进行线性回归。a.正常组HE染色肝细胞索排列有序,中央静脉区、汇管区组织结构正常;未见肝 细胞水肿、脂肪变性和坏死。b.高脂模型组HE染色肝细胞索排列紊乱,肝细胞及细胞核大小不一致,见广泛肝细胞水肿和弥漫性小滴脂变;并可见脂肪空泡。汇管区多见淋巴细胞浸润灶。c.阳性药物组5例动物与模型组病变相似,改善不明显。5例动物肝细胞水肿较模型组减轻,小滴脂变范围有所减少;d.粗壮女贞醇提取物(总苷)O. 3g/kg 5例动物与模型组病变相似,改善不明显。肝细胞水肿较模型组减轻,小滴脂变范围有所减少。e.粗壮女贞醇提取物(总苷)O. 6g/kg 4例动物与模型组病变相似,改善较明显。肝细胞水肿较模型组减轻,小滴脂变范围减少。f.粗壮女贞醇提取物(总苷)1.2g/kg:3例动物与模型组病变相似,改善明显。肝细胞水肿较模型组减轻,小滴脂变范围减少明显。表3各组给药组织病变汇总表
本发明公开了苦丁茶提取物在制备降低肝脏甘油三酯含量的药物中的用途。本发明通过大量的实验发现,苦丁茶醇提取物或水提取物能够有效降低高脂血症模型动物肝脏中的甘油三酯含量,从而可将苦丁茶醇提取物或水提取物制备成治疗脂肪肝或降低肝脏甘油三酯含量的药物。
苦丁茶提取物在制备降低肝脏甘油三酯含量的药物中的用途制作方法
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