用于抑制mmp2和mmp9的化合物和方法

大卫·S·威尔克斯

2012年2月1日

2010年2月9日

2009年2月13日

印第安那大学科技研究公司

A61K31/38GK102341106SQ201080007683

mmp mmp 化合 抑制 用于

1.用于减少移植患者的同种异体抗原诱导的T细胞增殖的组合物，其包含治疗有效量的通式I的化合物或其药物可接受的盐(R2)ntf4 R5/通式(I)其中m 为 0、1、2、3、4 或 5 ； η 为 0、1、2、3、4 或 5 ； ρ为1、2或3 ； X 为-0-、-S-、-CH2-或键； Y 为-C(O)-或-S(O)2-; Z 为-0-或-S-；R1每次出现时为相同的或不同的且独立地为烷基、烯基、芳烷基、卤代烷基、卤素、"OR8 或-NRYq ；R2每次出现时为相同的或不同的且独立地为烷基、烯基、芳烷基、卤代烷基、卤素、-OR8 或-NRYq ；R3和R4各自相同或不同且独立地为氢或烷基； R5> R6和R7各自相同或不同且独立地为氢或烷基； R8为氢、烷基、烯基或芳基；以及 R9和Rki各自相同或不同且独立地为氢或烷基2.如权利要求1所述的组合物，其中所述通式(I)的化合物为通式(Ia)的化合物3.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物为SB-3CT4.如权利要求1所述的组合物，其中所述通式(I)的化合物为通式(Ib)的化合物5.如权利要求1所述的组合物，其中所述通式(I)的化合物为通式(Ic)的化合物6.如权利要求1所述的组合物，其中所述移植患者为肺移植患者7.如权利要求1所述的组合物，其中所述T细胞为CD4+T细胞8.如权利要求1所述的组合物，其中在向所述移植患者捐赠器官的器官供体进行器官切取之前使用所述组合物9.用于抑制移植患者或需要移植的患者对胶原的免疫反应的组合物，其包含治疗有效量的通式I的化合物或其药物可接受的盐10.如权利要求9所述的组合物，其中所述通式(I)的化合物为通式(Ia)的化合物11.如权利要求9所述的组合物，其中所述化合物为SB-3CT12.如权利要求9所述的组合物，其中所述通式(I)的化合物为通式(Ib)的化合物13.如权利要求9所述的组合物，其中所述通式(I)的化合物为通式(Ic)的化合物14.如权利要求9所述的组合物，其中所述移植患者为肺移植患者15.用于改善移植结果的组合物，其包含治疗有效量的通式I的化合物或其药物可接 受的盐16.如权利要求15所述的组合物，其中所述通式(I)的化合物为通式(Ia)的化合物17.如权利要求15所述的组合物，其中所述化合物为SB-3CT18.如权利要求15所述的组合物，其中所述通式⑴的化合物为通式(Ib)的化合物19.如权利要求15所述的组合物，其中所述通式⑴的化合物为通式(Ic)的化合物20.如权利要求15所述的组合物，在向所述移植患者捐赠器官的器官供体进行器官切取之前使用所述组合物21.如权利要求15所述的组合物，其中所述移植患者为肺移植患者22.用于抑制有需要的患者的免疫反应的组合物，其包含治疗有效量的通式I的化合物或其药物可接受的盐23.如权利要求22所述的组合物，其中所述有需要的患者患有选自器官移植后同种免疫诱导的自身免疫性疾病、胶原血管病和多发性硬化症的自身免疫性疾病24.如权利要求22所述的组合物，其中所述有需要的患者患有哮喘25.如权利要求22所述的组合物，其中所述有需要的患者患有T细胞介导的肺部疾病26.如权利要求22所述的组合物，其中所述免疫反应包括CD8+T细胞反应27.如权利要求沈所述的组合物，其中所述CD8+T细胞反应为抗原特异性反应28.如权利要求22所述的组合物，其中所述免疫反应包括CD4+T细胞反应29.如权利要求观所述的组合物，其中所述CD4+T细胞反应为抗原特异性反应30.如权利要求22所述的组合物，其中调节性T细胞不受通式I的化合物抑制31.如权利要求22所述的组合物，其中所述患者为实体器官移植患者32.用于减少同种异体抗原诱导的T细胞增殖的组合物，其包含治疗有效量的能够选择性抑制基质金属蛋白酶2和基质金属蛋白酶9的试剂33.用于抑制有需要的患者的免疫反应的组合物，其包含治疗有效量的能够选择性抑制基质金属蛋白酶2和基质金属蛋白酶9的试剂34.如权利要求33所述的组合物，其中所述免疫反应为抗原特异性免疫反应35.包含与免疫抑制剂组合的有效量的通式I化合物的组合物，其中相比于在无所述通式I化合物时通常所使用的有效剂量，所述免疫抑制剂的有效剂量降低36.用于抑制患者的免疫反应的组合物，其包含与已知免疫抑制剂组合的有效量的通式I化合物37.如权利要求36所述的组合物，其中所述免疫反应为抗原特异性免疫反应38.如权利要求36所述的组合物，其中所述已知的免疫抑制剂选自环孢菌素AJK506、 雷帕霉素、皮质类固醇、嘌呤拮抗剂、坎帕斯和抗淋巴细胞球蛋白39.用于减少对胶原V的免疫反应的组合物，其包含向有需要的患者给予与有效量的胶原V或其耐受片段组合的有效量的通式I化合物40.如权利要求39所述的组合物，其中所述患者为需要肺移植的患者或肺移植患者41.如权利要求39所述的组合物，其中口服或静脉给予所述胶原V或其耐受片段

本发明基本上涉及基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂及其使用方法特别地，本发明涉及MMP2和MMP9的抑制剂及其在免疫抑制中的用途相关领域的描述细胞外基质内的细胞的特殊相互作用对于生物体的正常功能至关重要通过一系列称为基质金属蛋白酶(MMPs)的依赖于锌的肽链内切酶进行细胞外基质的改变在诸如器官发育、排卵、子宫内胎儿着床、胚胎形成、伤口愈合和血管形成的各种细胞过程中进行所述改变Massova，L ；Kotra, L. P. ；Fridman, R. ；Mobashery, S.，FASEBJ. 1998，12， 1075 ；Forget, Μ. -Α. ；Desrosier, R. R. ；Beliveau, R. Can. , J. Physiol. Pharmacol. 1999, 77,465-480MMPs由五组重要的酶组成明胶酶、胶原酶、基质溶酶、膜型MMI3S和基质溶解因子(matrilysin)在正常组织功能中MMPs的活性由一系列复杂的酶原激活过程以及用于基质金属蛋白酶(TIMPs)的蛋白质组织抑制剂的抑制所严格调节Forget， Μ. -Α. ；Desrosier, R. R. ；Beliveau, R. Can. , J. Physiol. Pharmacol. 1999, 77, 465-480 ； Brew, K. ；Dinakarρandian, D. ；Nagase, H. , Biochim. Biophys. Acta 2000,1477,267-283 ffestermarck, J. ；Kahari, V. Μ.，FASEB J. 1999，13，781-792当调节过程失败时，过度的 MMP活性便会涉及癌症生长、肿瘤转移、肿瘤中的血管形成、关节炎和结缔组织疾病、心血管疾病、炎症禾口自身免疫性疾病Massova, L ；Kotra, L. P. ；Fridman, R. ；Mobashery, S., FASEB J. 1998,12,1075 ；Forget, Μ. -Α. ；Desrosier, R. R. ；Beliveau, R. Can. ， J. Physiol. Pharmacol. 1999,77,465-480 ；Nelson, A. R. ；Fingleton, B. ；Rothenberg, Μ. L.； Matrisian, L. Μ.，J. Clin. Oncol. 2000，18，11；35人明胶酶 MMP2 和 MMP9 增强的活性水平与肿瘤转移的过程有关Dalberg，K. ；Eriksson, Ε. ；Enberg, U. ；Kjellman，M. ；Backdahl, M. ， World J. Surg. 2000，24，334-340 Salo， Τ. ；Liotta, L. Α. ；Tryggvason, K. J. ， Biol. Chem. 1983,258,3058-3063Pyke,CRalfkiaer,Ε·Huhtala,P.Hurskainen,Τ·Dano, K. ο Tryggvason,K. ,Cancer Res. 1992,52,1336-1341Dumas, V. ；Kanitakis,J. ；Charvat, S. ；Euvrard, S. ；Faure, Μ. ；Claudy，A.，Anticancer Res. 1999，19，2929—2938因此，人们在积极寻找MMPs (例如MMP2和MMP9)的选择性抑制剂此外，在肺癌患者中检测到异常的MMP2水平，与正常血清值相比在第IV阶段疾病和远处转移的那些患者中观察到血清MMP2水平显著升高(Garbisa等，1992，Cancer Res.，53 妨48，通过引用并入本文)而且，观察到患有结肠癌和乳腺癌的患者的MMP9血浆水平升高(dicker等，1993，Cancer Res. 53 140，通过引用并入本文)已证明明胶酶MMPs与肿瘤的生长和扩散最密切相关已知在恶性肿瘤中明胶酶的表达水平升高以及明胶酶能降解导致肿瘤转移的基底膜近来还证明对于其病理学，实体瘤生长所需的血管形成包含明胶酶成分此外，有证据表明关系动脉粥样硬化的斑块破裂与明胶酶有关由MMI3S介导的其它疾病状态为再狭窄、MMP-介导的骨质减少、中枢神经系统的炎性疾病、皮肤老化、肿瘤生长、骨关节炎、类风湿关节炎、化脓性关节炎、角膜溃疡、 伤口愈合异常、骨疾病、蛋白尿、动脉瘤主动脉疾病、伴随外伤性关节损伤的退行性软骨损失、神经系统的脱髓鞘性疾病、肝硬化、肾脏的肾小球疾病、胎膜早破、炎性肠病、牙周疾病、 年龄相关的黄斑变性、糖尿病视网膜病变、增生性玻璃体视网膜病变、早产儿视网膜病变、 眼炎、圆锥形角膜、干燥综合症、近视、眼部肿瘤、眼部血管形成/新血管形成和角膜移植排斥对于最近的评论参见(1)基质金属蛋白酶抑制剂研究的最新进展(Recent Advances in Matrix Metalloproteinase Inhibitor Research), R. P. Beckett, A. H.Davidson, A. H. Drummond，P. Huxley和M-Whittaker,Research Focus,Vol. 1，16—26，(1996)，(2)Curr. Opin.Ther.Patents (1994)4 (1) 7-16, (3)Curr. Medicinal Chem. (1995)2 743-762, (4) Exp. Opin. Ther. Patents (1995)5 (2) 1087—110， (5)Exp. Opin. Ther. Patents (1995)5 (12) 1287-1196W. Parks 等人在 Nature Reviews Immunology, 2004,4 617-6 中评论了与炎性过程有关的MMPs目前已知若干MMPs的竞争性抑制剂为了活性的抑制，这些MMPs的抑制剂利用活性部位锌的螯合作用由于该一般的性质，这些用于MMPs的竞争性抑制剂影响许多依赖锌的生物途径并对宿主而言常为有毒的，其成为它们临床使用的主要障碍Greenwald， R. A. Ann. N. Y. Acad. ScL 1999,575,413-419 ； (a)Michaelides, Μ. R. ；Curtin, Μ. L. Curr. Pharm. Des. 1999,5,787-819(b)Beckett,R. P. ；Davidson,Α. H. ；Drummond,A. H. ；Huxley, P. ；ffhittaker, Μ. Drug Disc. Today 1996，1，16-26因此，有利的是，对于一种或多种特定的MMPs，使用MMP抑制剂比已知的竞争性抑制剂具有更大选择性优选地，这类方法不包括长期消极副作用已发现免疫调节剂对于治疗诸如红斑狼疮和糖尿病以及免疫缺陷疾病的系统性自身免疫性疾病是有用的此外，免疫调节剂对于癌症的免疫治疗或预防移植中异体器官或其它组织(例如肾脏、心脏或骨髓)的排斥可能有用已发现多种免疫调节剂化合物，包括Π(506、胞壁酸二肽(muramylic acid dip印tide)衍生物、左旋咪唑、尼立达唑(nihdazole)、oxysuran、甲硝哒唑和选自干扰素、 白细胞介素、白细胞三烯、皮质类固醇和环孢菌素的其它物质然而，发现这些化合物中的多种具有不需要的副作用和/或高毒性因此，需要新型免疫调节剂化合物以为特殊领域提供更广泛的具有最低的不需要副作用的免疫调节剂功能因此，鉴于免疫抑制剂药物和MMP抑制剂的毒性，本领域仍亟需用于有效治疗可能与MMPs调节异常有关的免疫介导的病症的方法和化合物本发明提供了上述所需并具有其它的优点发明简述本发明的一个方面提供了用于减少同种异体抗原诱导的T细胞增殖的方法，其包括给予移植患者治疗有效量的通式I的化合物或其药物可接受的盐 (R1)m