专利名称：以NF－κB抑制剂为有效成分的心肌炎、扩张型心肌病和心衰的预防或治疗药的制作方法 心肌炎有时是病毒、细菌等引起的感染或药物等引起的刺激反应造成的，有时是自身免疫性的，是由心肌的炎症引起心肌损伤的一组疾病。另外，一部分心肌炎由于炎症的恶化和反复或持续性炎症导致慢性化，向扩张型心肌病发展。扩张型心肌病的基本病态是心室的扩张和收缩不完全，结果75～95％的患者出现心衰症状，不少在疗程中并发心率失常死(猝死)、血栓·栓塞。属于发病5年以内约半数死亡的难治性疾病，占欧美的心移植患者的半数。因此，在急性心肌炎的急性期使之迅速恢复，预防慢性化和难治化是很重要的(循环器官NOW第6卷“心肌病·心肌炎”，南江堂)。对于这种疾病，直到现在还未确立能够收到满意效果的治疗方法，也没有提供有效的治疗药。因此，迫切希望开发一种可以抑制心肌炎中心肌细胞的坏死和炎症细胞的浸润，并且可以抑制心重量的增加，从而改善存活率的药品。心肌炎的原因未必是明确的，但由于有报道指出急性期心肌炎和扩张型心肌病的心肌活检组织中存在病毒基因，因此可以认为病毒感染与几乎所有病例有关(循环器官NOW第6卷“心肌炎·心肌病”，南江堂)。一氧化氮(NO)是通过NO合成酶(NOS)以L-精氨酸为基质生物合成的，确认NOS现在存在3种同功酶(Moncada S and Higgs A(1993)N Engl J Med 329，2002-2012)。衍生型NOS(iNOS)通过内毒素或细胞因子等的刺激，在各种组织、细胞中诱导其表达(Forstermann U，et al.(1995)Biochem Pharmacol 50，1321～1332)。有报道指出在心肌炎、扩张型心肌病或心衰的患者中NO的产生显著增加(De Belder AJ，et al.(1993)Lancet 341，84-85；HabibFM，et al.(1996)Lancet 374，1151-1155；Haywood GA，et al.(1994)Circulation 93，1087-1094)。另外，还有报道指出作为iNOS酶抑制剂已知的精氨酸衍生物或氨基胍在病态模型动物中显示药理效果(Moncada S and Higgs EA(1995)FASEB J 9，1319-1330)。因而，认为以iNOS的表达诱导为原因产生的过剩NO是心肌炎、扩张型心肌病和心衰的原因之一。另外，肿瘤坏死因子(TNF)-α是以巨噬细胞为主的各种细胞产生的细胞因子的一种，被认为是炎症的重要调介质(Vassalli P(1992)Annu Rev Immunol 10，411-452)。已经发现TNF-α的过剩产生会给正常细胞带来伤害，引起各种病态(Muto Y，et al.(1988)Lancet2，72-74；Sharief MK and Hentges R(1991)N Engl J Med325，467-472)。确认在心肌炎、扩张型心肌病或心衰患者中，与NO同样血中的TNF-α也增加(Matsumori A，et al.(1994)Br HeartJ 72，561-566；Levine B，et al.(1994) N Engl J Med323，236-241)。另外，TNF-α的抗体在病态模型动物中显示有效性(Yamada T，et al.(1994)Circulation 89，846-851)。
根据上述发现可知过剩的TNF-α产生会引起心肌炎、扩张型心肌病或心衰，或导致恶化，因此有必要与NO同样抑制TNF-α的产生。
另外，还有报道指出白介素(IL)-1β在急性心肌炎患者的血中显著增加，对于病态模型动物，在慢性期的心肌中IL-1β表达量与心/体重比和心脏组织的纤维化程度关系密切(Shioi T，et al.(1996)Circulation 94，2930-2937)，将IL-1β投给动物会引起心肌病或心肌炎(Lane JR，et al.(1992)J Exp Med 175，1123-1129；特开平10-273445)，IL-1β也被认为是这些疾病的一种原因。
而且，作为心肌病和心肌炎的治疗药，并没有改善存活率的报道，还研究了抑制粘连分子选择蛋白结合的抗体(特开平10-273445)。
如上所述，说明iNOS或TNF-α、IL-1β等炎症性细胞因子和粘连分子分别是心肌炎、扩张型心肌病和心衰的原因(Habib FM，et al.(1996)Lancet 347，1151-1155)。但是，还发现此外的多数炎症介质也是其原因(Matsumori A(1997)Jpn Circ J 61，275-291)，这些疾病的原因并不限定于一种介质，导致难以开发治疗药。在这种现状下，例如仅仅使用识别一种物质的抗体或抑制选择蛋白等粘连分子结合的物质，在治疗或预防效果方面存在着疑问。也就是说，期待得到一种低分子化合物，它不仅可以抑制特定炎症介质的表达，而且可以广泛抑制作为炎症原因参与的蛋白质的产生或表达。
NF-κB是调节基因表达的蛋白质，是所谓转录因子的一种。如果用IL-1β或TNF-α这些炎症性细胞因子、脂多糖或紫外线等刺激正常细胞，NF-κB由细胞质向核内移动，与基因组DNA上的特异碱序列结合，参与各种基因的表达(Blackwell TS and Christman JW(1997)Am J Respir Cell Mol Biol 17，3-9)。
编码iNOS或TNF-α、IL-1β等炎症性细胞因子和P选择蛋白等粘连分子的基因是完全不同的基因，但是确认在其基因组基因的表达调节领域中共同的是NF-κB结合领域，发现NF-κB的活化对这些蛋白质的表达是同样重要的(Ghosh S，et al.(1998)Annu Rev Immunol16，225-260)。
确认接受NF-κB引起的表达调节的基因除此以外还有多种编码IL-6、IL-8等炎症性细胞因子或ICAM-1、VCAM-1、ELAM-1等细胞粘连因子等与免疫炎症反应有关的蛋白质的基因(Collins T，etal.(1995)FASEB J 9，899-909)。而且，已知炎症性细胞因子通过与受体结合的各种途径，转递活化NF-κB的信号，这也被认为是炎症进一步恶化的原因。因此，炎症中NF-κB的活化可以理解成疾病的原因和恶化因子(Baeuerle PA and Baichwal VR(1997)Adv Immunol65，111-137)。
NF-κB抑制剂的特征在于采用一种药物，通过在基因水平抑制细胞和组织中iNOS、TNF-α或IL-1β的表达，一次性抑制NO、TNF-α或IL-1β等炎症介质中2种以上的产生，期待对各种疾病的治疗有效(Lee JC(1994)Ann Report Med Chen 29，235-244)。
例如有报道指出具有NF-κB抑制作用的化合物BAY11-7083在大鼠佐剂关节炎中显示出效果(Pierce Jw，et al.(1997)J BiolChem 272，21096-21103)。但是将NF-κB抑制剂投给可以假设特定疾病的动物模型，调查其效果的实例非常少。
目前，已知几种作为NF-κB抑制剂的化合物，例如取代嘧啶衍生物(WO9709315号公报、WO9709325号公报、J.Med.Chem.，41，413(1998))、黄嘌呤衍生物(特开平9-227561号公报)、异喹啉衍生物(特开平10-87491号公报)等。而且，NF-κB抑制作用优良的化合物例如苯甲基苯醌衍生物(WO9948491号公报)、二氢化茚衍生物(WO0005234号公报)。
但是，这些衍生物对心肌炎、扩张型心肌病和心衰的治疗或预防作用还完全不知道。另外，使用NF-κB抑制剂对心肌炎、扩张性心肌病或心衰的治疗或预防作用也完全没有报道。而且，关于抑制被认为是造成这些疾病的原因的蛋白质的表达，即使是对其中之一的标的蛋白质，本抑制剂的效果也完全不知道。
这样，确认在心肌炎、扩张型心肌病或心衰中有多种炎症性抑制过剩产生，另外将其全部作为原因物质考虑，不必说对症疗法不存在，其根本疗法也不存在。发明所要解决的课题本发明提供一种对于预防和治疗心肌炎、扩张型心肌病和炎症性介质过剩产生引起的心衰有用的药物。本发明还提供预防和治疗这些疾病有用的药物，该药物具有提高这些疾病的存活率、抑制心肌细胞的坏死、减轻或排除炎症细胞向心脏浸润的作用。
发明公开本发明人为了解决上述课题进行了悉心研究，结果惊奇地发现具有NF-κB抑制作用的化合物可以抑制心肌坏死和炎症细胞向心脏的正常组织浸润。更另人吃惊的是发现还可以改善存活率，从而完成了本发明。
因此，本发明提供以NF-κB抑制剂为有效成分的心肌炎、扩张型心肌病和心衰的预防或治疗药。
附图的简单说明

图1是表示制备例4得到的化合物具有NF-κB抑制作用的图。
图2是表示NF-κB抑制剂——制备例4得到的化合物改善病毒性心肌炎小鼠存活率的图。
图3是表示NF-κB抑制剂——制备例7得到的化合物改善病毒性心肌炎小鼠存活率的图。
图4是表示NF-κB抑制剂——制备例44得到的化合物改善病毒性心肌炎小鼠存活率的图。
图5是表示NF-κB抑制剂——制备例7得到的化合物显著抑制炎症细胞浸润以及心肌坏死的图。
图6是表示NF-κB抑制剂——制备例7得到的化合物抑制病毒性心肌炎小鼠心脏内炎症性蛋白质的mRNA表达的图。
发明的实施方式本发明中可以使用的NF-κB抑制剂，只要是本领域技术人员就可以采用一般能够实施的方法(Breton JJ，et al.(1997)J PharmacolExp Ther 282，459-466)，即使用NF-κB的结合一致序列的凝胶位移分析，或使用包含NF-κB的结合一致序列的基因的指示器分析等，作为对NF-κB的活化能够显示抑制作用的物质进行选择。选择方法例如下述实施例1的方法。另外，可以使用特开平11-266872号公报中记载的方法。
这样得到的化合物中，包括迄今为止报道有NF-κB抑制作用的公知抗氧化剂(Annual reports in medicinal chemistry，29，235-244，1994)、蛋白酶体抑制剂(Annual reports in medicinal chemistry，29，235-244，1994)、磷酸化抑制剂(Annual reports in medicinalchemistry，29，235-244，1994)、受体识别抗体(JBC Chaturvedi，M.M.等，269，14575-14583，1994)，作为NF-κB抑制剂已知的化合物，例如ハィメニァルディシン(Breton JJ，et al.(1997)JPharmacol Exp Ther 282，459-466)、取代嘧啶衍生物(WO9709315号公报、WO9709325号公报、J.Med.Chem.，41，413(1998))、黄嘌呤衍生物(特开平9-227561号公报)、异喹啉衍生物(特开平10-87491号公报)以及苯甲基苯醌衍生物(WO9948491号公报)、二氢化茚衍生物(WO0005234号公报)。
作为苯甲基苯醌衍生物的具体实例，例如下述通式(I)表示的苯醌衍生物或其氢醌体或其可药用盐。 (式中，R1、R2和R3分别独立，表示氢原子、碳原子数1～5的烷基或碳原子数1～5的烷氧基；R4表示氢原子、羟甲基、烷基、或者可以酯化或酰胺化的羧基；Z表示 n表示0～6的整数)本发明中氢醌体是指本发明涉及的苯醌通过还原剂等化学的或通过酶等生物化学的将苯醌1位和/或4位的酮基还原变成羟基，或在生物体内还原成羟基，而且与苯醌衍生物具有同等活性的物质。
另外，可药用盐例如与盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、氢溴酸等无机酸或马来酸、富马酸、酒石酸、乳酸、枸橼酸、醋酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、己二酸、棕榈酸、鞣酸等有机酸，锂、钠、钾等碱金属，钙、镁等碱土金属等无机金属，赖氨酸等碱性氨基酸形成的盐，或与铵等有机胺形成的盐。
式中，R1、R2和R3分别独立，表示氢原子、碳原子数1～5的烷基或碳原子数1～5的烷氧基，烷基优选的例子如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基等碳原子数1～5的直链或支链状饱和脂肪族烃基，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等饱和脂环式烃基，以及环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基等饱和脂环式烃-脂肪族烃基等，另外烷氧基例如它们的氧化基。作为优选的例子，R1和R2例如氢原子、甲基或甲氧基，另外R3例如氢原子或甲基。
另外，R4表示氢原子、羟甲基、烷基或可以酯化或酰胺化的羧基，烷基的优选例子如与上述对于R1、R2和R3的记载相同的基团，另外可以酯化或酰胺化的羧基的优选例子如基团-COOR5(式中，R5表示氢原子、可以被取代的碳原子数1～8的烷基、可以被取代的苯基或可以被取代的碳原子数7～11的芳烷基)、基团-CONR6R7(式中，R6和R7分别独立，表示可以被取代的碳原子数1～8的烷基、可以被取代的碳原子数9～11的二环不饱和或部分饱和烃环基、可以被取代的杂环基团、可以被取代的苯基、可以被取代的碳原子数7～11的芳烷基、或杂芳基-碳原子数1～3的烷基，或者R6和R7与它们结合的氮原子连在一起，也可以进一步含有氮原子、氧原子、硫原子的异项环基)或基团-CONR6R7(式中，R6和R7与它们结合的氮原子连在一起，表示可以被取代的除碳原子和氮原子以外还可以含有选自氮原子、氧原子、硫原子中1～3个杂原子的5～10元含氮杂环基团，其环上的碳原子也可以被酮化，或硫原子也可以被氧化)。
作为具体的例子，R5的碳原子数1～8的烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、3-甲基丁基、戊基、1-乙基丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、1，3-二甲基丁基、1-甲基己基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、己基、庚基、1-甲基庚基等碳原子数1～8的直链或支链状饱和脂肪族烃基，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等饱和脂环式烃基，以及环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基等饱和脂环式烃-脂肪族烃基等。碳原子数7～11的芳烷基的具体例子如苯甲基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。
上述烷基、苯基和芳烷基在其链上或环上也可以被选自羟基；醛基；羧基；氨基甲酰基；氨基；腈基；氰基；氯原子、氟原子等卤素原子；甲基、乙基、丙基、异丙基等优选的碳原子数1～6的烷基或其卤代基团或羟基取代基团和烷氧基-烷基；苯基、萘基等优选的碳原子数6～10的芳基或其卤代基团；苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基等优选的碳原子数7～11的芳烷基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等优选的碳原子数1～6的烷氧基；亚甲基二氧基、亚乙基二氧基等环状缩醛基；苯甲氧基、苯乙氧基、3-苯基丙氧基等优选的碳原子数7～11的芳烷氧基和苯氧基；甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基等优选的碳原子数2～6的烷基羰基；苯甲酰基等优选的碳原子数7～11的芳基羰基；甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等优选的碳原子数2～6的烷氧基羰基；苯甲氧基羰基、苯乙氧基羰基、3-苯基丙氧基羰基等优选的碳原子数8～12的芳烷氧基羰基和苯氧基羰基；被选自甲基、乙基、丙基、异丙基等优选的碳原子数1～4的烷基，苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基等优选的碳原子数7～11的芳烷基和苯基，甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基等优选的碳原子数2～6的烷基羰基，苯甲酰基等优选的碳原子数7～11的芳基羰基等中的1个取代基、或者相同或不同的2个取代基组合取代的氨基；含有选自氮原子、氧原子和硫原子中1～3个杂原子的5～10元单环或二环的不饱和、部分饱和或完全饱和的杂环，例如吡咯、呋喃、噻吩、吡喃、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并吡喃、吡唑、异恶唑、异噻唑、吲唑、苯并异恶唑、苯并异噻唑、咪唑、恶唑、噻唑、苯并咪唑、苯并恶唑、苯并噻唑、吡啶、喹啉、异喹啉、哒嗪、嘧啶、吡嗪、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉及其部分或完全饱和的环的基团；具有被选自甲基、乙基、丙基、异丙基等优选的碳原子数1～4的烷基，苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基等优选的碳原子数7～11的芳烷基和苯基，甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基等优选的碳原子数2～6的烷基羰基，苯甲酰基等优选的碳原子数7～11的芳基羰基等中的1个取代基、或者相同或不同的2个取代基组合取代的氨基，或可以含有选自氮原子、氧原子和硫原子中1～3个杂原子的5～8元杂环，例如吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪等环状氨基的氨基甲酰基等的1～2个取代基或这些取代基组合的取代基取代。
另外，R6和R7的可以被取代的碳原子数1～8的烷基、可以被取代的苯基、可以被取代的碳原子数7～11的芳烷基例如与上述对于R5的记载相同的基团。另外，碳原子数9～11的二环不饱和或部分饱和烃环基的烃环的具体例子如茚、二氢化茚、萘、1，2-二氢萘、1，2，3，4-四氢萘等。另外，杂环基团的杂环的具体例子是含有选自氮原子、氧原子和硫原子中1～3个杂原子的5～10元单环或二环的饱和、部分饱和或完全饱和的杂环，例如吡咯、呋喃、噻吩、吡喃、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并吡喃、吡唑、异恶唑、异噻唑、吲唑、苯并异恶唑、苯并异噻唑、咪唑、恶唑、噻唑、苯并咪唑、苯并恶唑、苯并噻唑、吡啶、喹啉、异喹啉、哒嗪、嘧啶、吡嗪、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、十氢喹啉等及其部分饱和或完全饱和的环等。
杂芳基-碳原子数1～3的烷基例如2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-嘧啶基甲基、2-咪唑基甲基、2-吡啶基乙基、3-吡啶基乙基、4-吡啶基乙基、1-(2-吡啶基)乙基、1-(3-吡啶基)乙基、1-(4-吡啶基)乙基等，它们也可以被与上述对于R5的记载相同的基团在其链上或环上取代。
另外，R6和R7与它们结合的氮原子连在一起形成的可以进一步含有氮原子、氧原子、硫原子的异项环基或者可以被取代的除碳原子和氮原子以外还可以含有选自氮原子、氧原子、硫原子中1～3个杂原子的5～10元含氮杂环基团的优选具体例子如吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡啶基、高吡啶基、哌嗪基、高哌嗪基等。其链上或环上的碳原子也可以被酮化，或者硫原子也可以被氧化，另外链上或环上的碳原子或氮原子也可以被与上述对于R5的记载相同的取代基取代。
Z表示下述基团，n表示0～6的整数， 作为优选的例子，例如Z为下述基团，n为0的整数的场合， 或Z为下述基团，n为0、1、2或3的整数的场合。 特别优选R1和R2为甲基或甲氧基；R3为甲基；R4为可以酯化或酰胺化的羧基，例如基团-CONR6R7，其中R6和R7与它们结合的氮原子连在一起，构成可以被取代的除碳原子和氮原子以外还含有选自氮原子、氧原子、硫原子中1～3个杂原子的5～10元含氮杂环基团，具体是吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基，或R6和R7分别独立，为氢原子、可以被取代的碳原子数1～8的烷基，具体是异丙基氨基；Z为下述基团；n为0、1、2或3的整数的场合。 优选的具体化合物例如下述化合物。
N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕吗啉N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕硫代吗啉N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕硫代吗啉S-氧化物N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕硫代吗啉S-二氧化物N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕哌啶N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕二甲胺
N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕异丙胺N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕乙醇胺N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕苯甲胺N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕苯乙胺N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕吗啉N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕硫代吗啉N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕哌啶N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕二甲胺N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕异丙胺N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕乙醇胺N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕苯甲胺N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕苯乙胺3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸2，3-二甲氧基-6-苯甲基-5-甲基-1，4-苯醌
3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙醇3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸乙酯3-〔3-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸3-〔3-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸3-〔3-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸乙酯N-〔3-〔3-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕吗啉1-〔3-〔3-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-4-甲基哌嗪4-〔3-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕正丁酸3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸3-〔4-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸3-〔4-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸乙酯3-〔4-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸4-〔4-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕正丁酸N-〔3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕哌啶N-〔3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕硫代吗啉N-〔3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕吗啉N-〔3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕异丙胺3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸N-〔3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕哌啶N-〔3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕吗啉N-〔3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕异丙胺N-〔3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕硫代吗啉N-〔3-〔4-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕异丙胺N-〔3-〔4-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕哌啶N-〔3-〔4-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕吗啉N-〔3-〔3-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕异丙胺N-〔3-〔3-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕哌啶3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸
N-〔3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕硫代吗啉3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸N-〔3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕哌啶N-〔3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕吗啉N-〔3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕硫代吗啉N-〔3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕异丙胺N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-(s)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕六氢异烟酰胺(isonipecotamide)N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-4-甲基哌啶N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-2-甲基哌啶N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-3-甲基哌啶N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-4-甲氧基苯胺N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-2-羟基苯胺N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-3，4-二甲氧基苯胺N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-D，L-氨基丙醇(alaninol)N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-D，L-哌啶甲酸乙酯N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-L-脯氨酰胺4-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕氨基苯基乙腈N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-4-戊基苯胺N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-(s)-(-)-1-苯基乙胺N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-(R)-(+)-1-苯基乙胺N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-1，3-二甲基丁胺N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕环庚胺N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-3，5-二甲基哌啶1-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-4-乙氧羰基哌嗪1-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-4-苯基哌嗪1-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-4-羟基-4-苯基哌啶1-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶1-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪
N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉4-乙酰基-4-苯基-1-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕哌啶N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-1，2，3，4-四氢异喹啉N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕异戊胺N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕环己胺N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-4-羟基苯胺4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酸N-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酰基〕吗啉N-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酰基〕异丙胺N-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酰基〕哌啶N-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酰基〕硫代吗啉3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酸N-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酰基〕异丙胺N-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酰基〕哌啶N-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酰基〕吗啉N-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酰基〕硫代吗啉4-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕正丁酸N-〔4-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丁酰基〕吗啉N-〔4-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丁酰基〕硫代吗啉N-〔4-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丁酰基〕哌啶N-〔4-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丁酰基〕异丙胺4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基乙酸N-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基乙酰基〕吗啉N-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基乙酰基〕哌啶N-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基乙酰基〕硫代吗啉N-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基乙酰基〕异丙胺3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基乙酸N-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基乙酰基〕哌啶N-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基乙酰基〕硫代吗啉
N-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基乙酰基〕吗啉N-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基乙酰基〕异丙胺4-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕正丁酸N-〔4-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丁酰基〕哌啶N-〔4-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丁酰基〕硫代吗啉N-〔4-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丁酰基〕吗啉，以及N-〔4-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丁酰基〕异丙胺。
作为本发明的有效成分使用的通式(I)所示苯醌衍生物可以按照特开昭62-286949号公报或Chem.Pharm.Bull.，44(1)，139-144(1996)记载的方法进行制备。
另外，通式(I)中R1和R2表示氢原子、甲基或甲氧基；R3表示氢原子或甲基；R4表示可以酯化或酰胺化的羧基；Z表示下述基团；n表示0或2的整数的苯醌衍生物可以按照下述合成方法制备。 方法1.使通式(III)表示的卤代格氏试剂作用于通式(II)表示的醛，可以得到通式(IV)表示的化合物。 (式中，R1、R2和R3与上述定义相同，R8表示碳原子数1～5的烷基) (式中，X表示溴原子或氯原子，R9表示下述基团 (式中，R1、R2、R3、R8和R9与上述定义相同)在吡啶、4-二甲氨基吡啶等碱存在下，使化合物(IV)与醋酸酐作用得到乙酰化物，然后在对甲苯磺酸、樟脑磺酸等酸的存在下，在丙酮溶液中进行脱乙缩醛化反应，得到通式(V)表示的醛。 (式中，R1、R2、R3和R8与上述定义相同)使膦酰基醋酸三乙酯的Wittig试剂作用于该醛，进一步在三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(以下简称为TMSOTf)等催化剂的存在下，使用三乙基硅烷等还原剂进行还原反应，可以得到通式(VI)表示的化合物。 (式中，R1、R2、R3和R8与上述定义相同)采用通常所采用的方法将化合物(VI)水解，或者进一步进行酯化或酰胺化反应，得到通式(VII)表示的化合物。 (式中，R1、R2、R3和R8与上述定义相同，R10表示可以酯化或酰胺化的羧基)接着，用硝酸铈铵(以下简称为CAN)氧化化合物(VII)，可以得到通式(Ia)表示的用作本发明有效成分的化合物。 (式中，R1、R2、R3和R10与上述定义相同)另外，使用式(Ia)中R10为羧基的化合物，通过常规的酯化或酰胺化反应也可以衍生出酯或酰胺衍生物。
方法2.
采用常规的方法，将上述方法中得到的通式(VI)表示的化合物催化还原后水解，或进一步进行酯化或酰胺化反应，得到通式(VIII)表示的化合物。 (式中，R1、R2、R3、R8和R10与上述定义相同)接着用CAN将化合物(VIII)氧化，可以得到通式(Ib)表示的用作本发明有效成分的化合物。 (式中，R1、R2、R3和R10与上述定义相同)另外，使用式(Ib)中R10为羧基的化合物，通过常规的酯化或酰胺化反应也可以衍生出酯或酰胺衍生物。
通式(I)中，R1和R2表示氢原子、甲基或甲氧基；R3表示氢原子或甲基；R4表示可以酯化或酰胺化的羧基；Z表示下述基团；n表示0的整数的苯醌衍生物也可以按照下述合成方法制备。 方法3.
使用高锰酸钾、氧化银、活性二氧化锰或重铬酸吡啶翁等氧化剂，优选在氢氧化钠水溶液中使用氧化银，氧化上述方法中得到的通式(V)表示的醛，得到通式(IX)表示的羧酸。 (式中，R1、R2、R3和R8与上述定义相同) (式中，R1、R2、R3和R8与上述定义相同)在TMSOTf等酸催化剂的存在下，使用三乙基硅烷等还原剂，使该羧酸进行还原反应，可以得到通式(X)表示的化合物。 (式中，R1、R2、R3和R8与上述定义相同)
进一步使化合物(X)进行酯化或酰胺化反应，可以得到通式(XI)表示的化合物。 (式中，R1、R2、R3和R8与上述定义相同)接着，用CAN将化合物(XI)氧化，可以得到通式(Ic)表示的用作本发明有效成分的化合物。 (式中，R1、R2、R3和R10与上述定义相同)另外，使用式(Ic)中R10为羧基的化合物，通过常规的酯化或酰胺化反应也可以衍生出酯或酰胺衍生物。
方法4.
在氯化锌和甲基锂、正丁基锂或叔丁基锂等烷基锂试剂的存在下，使通式(II)表示的醛与通式(XII)表示的碘代苯甲酸酯反应，可以得到通式(XIII)表示的酯体。 (式中，R1、R2、R3和R8与上述定义相同) (式中，R11表示甲基、乙基等烷基) (式中，R1、R2、R3、R8和R11与上述定义相同)采用与上述相同的方法将该酯体还原后，采用通常所采用的方法进行水解，或者进一步进行酯化或酰胺化反应，得到通式(XI)表示的化合物。 (式中，R1、R2、R3和R8与上述定义相同，R10表示可以酯化或酰胺化的羧基)接着，用CAN将化合物(XI)氧化，可以得到通式(Ic)表示的用作本发明有效成分的化合物。 (式中，R1、R2、R3和R10与上述定义相同)另外，使用式(Ic)中R10为羧基的化合物，通过常规的酯化或酰胺化反应也可以衍生出酯或酰胺衍生物。
通式(I)中，R1和R2表示氢原子、甲基或甲氧基；R3表示氢原子或甲基；R4表示可以酯化或酰胺化的羧基；Z表示下述基团； n表示1或3的整数的苯醌衍生物可以按照下述合成方法制备。
方法5.
使上述方法中得到的通式(XIV)表示的羧酸与草酰氯或亚硫酰氯反应，得到酰氯化物后，与过剩的重氮甲烷反应，转变成相应的重氮甲酮体。其次，在氧化银或醋酸银等银催化剂的存在下，在各种溶剂中，使重氮甲酮进行Wolff重排反应，可以得到通式(XV)表示的碳链上增加一个碳原子的羧酸衍生物。该重排反应中，分别使用水、醇、胺作为反应溶剂，可以合成羧酸、酯、酰胺。 (式中，R1、R2、R3和R8与上述定义相同，m表示0或2的整数) (式中，R1、R2、R3和R8与上述定义相同，m表示0或2的整数，R10表示可以酯化或酰胺化的羧基)接着，用CAN将化合物(XV)氧化，可以得到通式(Id)表示的用作本发明有效成分的化合物。 (式中，R1、R2、R3、R10和m与上述定义相同)另外，使用式(Id)中R10为羧基的化合物，通过常规的酯化或酰胺化反应也可以衍生出酯或酰胺衍生物。
方法6.
用通式(XVI)表示的羧酸代替上述通式(XIV)表示的化合物作为原料，与方法5同样，可以得到通式(Id)表示的增加了碳原子的羧酸衍生物。 (式中，R1、R2、R3和m与上述定义相同)采用上述方法5或6，可以制备m表示4、5和6的整数，亚甲基链进一步伸长的苯醌衍生物。
另外，作为二氢化茚衍生物的具体实例，例如下述通式(XVII)表示的二氢化茚衍生物或其可药用盐。 {式中，R1表示氢原子或碳原子数1～4的烷基，而且，
R2表示氢原子、-OR3基团〔基团中，R3表示氢原子、碳原子数1～7的烷基、可以被取代的苯基、可以被取代的碳原子数9～11的二环的不饱和或部分饱和烃环、可以被取代的碳原子数7～11的芳烷基、或-(CH2)nA基团(n表示0或者1、2、或3的整数，而且A表示杂环)〕、-OCOR4基团〔基团中，R4表示氢原子、碳原子数1～7的烷基、可以被取代的苯基、可以被取代的碳原子数9～11的二环不饱和或部分饱和烃环、可以被取代的碳原子数7～11的芳烷基、或-(CH2)nA(n表示0或者1、2或3的整数，而且A表示杂环)〕、-COOR5基团〔基团中，R5表示氢原子、碳原子数1～7的烷基、可以被取代的苯基、可以被取代的碳原子数9～11的二环不饱和或部分饱和烃环、可以被取代的碳原子数7～11的芳烷基、或-(CH2)nA(n表示0或者1、2或3的整数，而且A表示杂环)〕、-CONR6R7基团〔基团中，R6和R7相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～7的烷基、可以被取代的苯基、可以被取代的碳原子数9～11的二环不饱和或部分饱和烃环、可以被取代的碳原子数7～11的芳烷基、或-(CH2)nA(n表示0或者1、2或3的整数，而且A表示杂环)，或者R6和R7和与它们结合的氮原子连在一起，表示可以进一步含有氮原子、氧原子或硫原子的杂环〕、或者-CH＝CHR8基团(基团中，R8表示碳原子数1～4的烷基或可以被取代的苯基) 表示选自下述骨架中的任意1种， (式中，R9和R10相同或不同，表示氢原子、卤素原子、硝基、氰基、羟基、可以被取代的氨基、可以酯化或酰胺化的羧基、碳原子数1～4的烷基、碳原子数1～4的烷氧基、可以被取代的苯基、可以被取代的碳原子数7～11的芳烷基或可以被取代的杂环，或者R9和R10连在一起，表示下述基团， 而且，X表示氧原子或硫原子)}另外，可药用盐例如与盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、氢溴酸等无机酸或马来酸、富马酸、酒石酸、乳酸、枸橼酸、醋酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、己二酸、棕榈酸、鞣酸等有机酸，锂、钠、钾等碱金属，钙、镁等碱土金属等无机金属，赖氨酸等碱性氨基酸形成的盐，或与铵等有机胺形成的盐。
式中，R1表示氢原子或碳原子数1～4的烷基，烷基的优选例子如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、等碳原子数1～4的直链或支链状的饱和脂肪族烃基，环丙基、环丁基等饱和脂环式烃基，环丙基甲基等。作为优选的例子，R1为氢原子、甲基或乙基。
另外，R2例如氢原子、-OR3基团〔基团中，R3表示氢原子、碳原子数1～7的烷基、可以被取代的苯基、可以被取代的碳原子数9～11的二环的不饱和或部分饱和烃环、可以被取代的碳原子数7～11的芳烷基、或-(CH2)nA基团(n表示0或者1、2、或3的整数，而且A表示杂环)〕、-OCOR4基团〔基团中，R4表示氢原子、碳原子数1～7的烷基、可以被取代的苯基、可以被取代的碳原子数9～11的二环不饱和或部分饱和烃环、可以被取代的碳原子数7～11的芳烷基、或-(CH2)nA(n表示0或者1、2或3的整数，而且A表示杂环)〕、-COOR5基团〔基团中，R5表示氢原子、碳原子数1～7的烷基、可以被取代的苯基、可以被取代的碳原子数9～11的二环不饱和或部分饱和烃环、可以被取代的碳原子数7～11的芳烷基、或-(CH2)nA(n表示0或者1、2或3的整数，而且A表示杂环)〕、-CONR6R7基团〔基团中，R6和R7相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～7的烷基、可以被取代的苯基、可以被取代的碳原子数9～11的二环不饱和或部分饱和烃环、可以被取代的碳原子数7～11的芳烷基、或-(CH2)nA(n表示0或者1、2或3的整数，而且A表示杂环)，或者R6和R7和与它们结合的氮原子连在一起，表示可以进一步含有氮原子、氧原子或硫原子的杂环〕、或者-CH＝CHR8基团(基团中，R8表示碳原子数1～4的烷基或可以被取代的苯基)。
作为具体的实例，R3、R4、R5、R6和R7的碳原子数1～7的烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、庚基等碳原子数1～7的直链或支链状饱和脂肪族烃基，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等饱和脂环式烃基，环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基等饱和脂环式烃-脂肪族烃基等。
碳原子数9～11的二环的不饱和或部分饱和烃环例如茚、二氢化茚、萘、1，2-二氢萘、1，2，3，4-四氢萘等。
碳原子数7～11的芳烷基例如苯甲基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。
苯基、碳原子数9～11的二环的不饱和或部分饱和烃环和碳原子数7～11的芳烷基在其环上也可以被选自下列基团中的1～2个取代基取代羟基；羧基；氨基；氯原子、氟原子等卤素原子；甲基、乙基、丙基等优选的碳原子数1～4的烷基；苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基等优选的碳原子数7～11的芳烷基和苯基；甲氧基、乙氧基、丙氧基等优选的碳原子数1～4的烷氧基；苯甲氧基、苯乙氧基、3-苯基丙氧基等优选的碳原子数7～11的芳烷氧基和苯氧基；甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等优选的碳原子数2～5的烷氧基羰基；苯甲氧基羰基、苯乙氧基羰基、3-苯基丙氧基羰基等优选的碳原子数8～12的芳烷氧基羰基和苯氧基羰基；被选自甲基、乙基、丙基等优选的碳原子数1～4的烷基，苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基等优选的碳原子数7～11的芳烷基和苯基等中的1个取代基、或者相同或不同的2个取代基组合取代的氨基；具有被选自甲基、乙基、丙基等优选的碳原子数1～4的烷基，苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基等优选的碳原子数7～11的芳烷基和苯基等中的1个取代基、或者相同或不同的2个取代基组合取代的氨基，或可以含有选自氮原子、氧原子和硫原子中1～3个杂原子的5～8元杂环，例如具有吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪等环状氨基的氨基甲酰基。
A表示的杂环是含有选自氮原子、氧原子和硫原子中1～3个杂原子的5～10元单环或二环的不饱和、部分饱和或完全饱和的杂环，例如吡咯、呋喃、噻吩、吡喃、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并吡喃、吡唑、异恶唑、异噻唑、吲唑、苯并异恶唑、苯并异噻唑、咪唑、恶唑、噻唑、苯并咪唑、苯并恶唑、苯并噻唑、吡啶、喹啉、异喹啉、哒嗪、嘧啶、吡嗪、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉及其部分或完全饱和的环等。
作为R6和R7与它们结合的氮原子连在一起，可以进一步含有氮原子、氧原子或硫原子的杂环的优选具体实例，例如吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、高哌啶、哌嗪、高哌嗪等。
R8的碳原子数1～4的烷基、可以被取代的苯基的取代基例如与上述对于R3、R4、R5、R6和R7的记载相同的基团。 例如下述基团， (式中，R9和R10相同或不同，表示氢原子、卤素原子、硝基、氰基、羟基、可以被取代的氨基、可以酯化或酰胺化的羧基、碳原子数1～4的烷基、碳原子数1～4的烷氧基、可以被取代的苯基、可以被取代的碳原子数7～11的芳烷基或可以被取代的杂环，或者R9和R10连在一起，表示下述基团， 而且，X表示氧原子或硫原子)。
R9和R10的卤素原子例如氟原子、氯原子、溴原子等。
可以被取代的氨基例如未取代的氨基，以及被选自甲基、乙基、丙基等优选的碳原子数1～4的烷基，或苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基等优选的碳原子数7～11的芳烷基和苯基等中的1个取代基、或者相同或不同的2个取代基组合取代的氨基，或者可以含有选自氮原子、氧原子和硫原子中1～3个杂原子的5～8元杂环，例如吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪等环状氨基。
可以酯化或酰胺化的羧基除羧基以外，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等优选的碳原子数2～5的烷氧基羰基；苯甲氧基羰基、苯乙氧基羰基、3-苯基丙氧基羰基等优选的碳原子数8～12的芳烷氧基羰基和苯氧基羰基；具有氨基，被选自甲基、乙基、丙基等优选的碳原子数1～4的烷基，或苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基等优选的碳原子数7～11的芳烷基和苯基等中的1个取代基、或者相同或不同的2个取代基组合取代的氨基，或者可以含有选自氮原子、氧原子和硫原子中1～3个杂原子的5～8元杂环，例如吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪等环状氨基的氨基甲酰基等。
碳原子数1～4的烷基例如与上述对于R1的记载相同的基团。
碳原子数1～4的烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基丁氧基等。
可以被取代的苯基、可以被取代的碳原子数7～11的芳烷基例如与上述对于R3、R4、R5、R6和R7的记载相同的基团。
可以被取代的杂环例如与上述对于A的记载相同的基团，它们也可以在环上具有上述对于R9和R10记载的卤素原子、碳原子数1～4的烷基、碳原子数1～4的烷氧基等取代基，例如呋喃、噻吩、3-甲基吡啶等。
二氢化茚衍生物的优选化合物例如R2表示氢原子的二氢化茚衍生物或其可药用盐。
另外，还例如R2表示-OR3基团〔基团中，R3表示氢原子、碳原子数1～7的烷基、可以被取代的苯基、可以被取代的碳原子数9～11的二环的不饱和或部分饱和烃环、可以被取代的碳原子数7～11的芳烷基、或-(CH2)nA基团(n表示0或者1、2、或3的整数，而且A表示杂环)〕的上述二氢化茚衍生物或其可药用盐。
另外，还例如R2表示-OCOR4基团〔基团中，R4表示氢原子、碳原子数1～7的烷基、可以被取代的苯基、可以被取代的碳原子数9～11的二环不饱和或部分饱和烃环、可以被取代的碳原子数7～11的芳烷基、或-(CH2)nA(n表示0或者1、2或3的整数，而且A表示杂环)〕的上述二氢化茚衍生物或其可药用盐。
另外，还例如R2表示-COOR5基团〔基团中，R5表示氢原子、碳原子数1～7的烷基、可以被取代的苯基、可以被取代的碳原子数9～11的二环不饱和或部分饱和烃环、可以被取代的碳原子数7～11的芳烷基、或-(CH2)nA(n表示0或者1、2或3的整数，而且A表示杂环)〕的上述二氢化茚衍生物或其可药用盐。
而且，还例如R2表示-CONR6R7基团〔基团中，R6和R7相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～7的烷基、可以被取代的苯基、可以被取代的碳原子数9～11的二环不饱和或部分饱和烃环、可以被取代的碳原子数7～11的芳烷基、或-(CH2)nA(n表示0或者1、2或3的整数，而且A表示杂环)，或者R6和R7与它们结合的氮原子连在一起，表示可以进一步含有氮原子、氧原子或硫原子的杂环〕的上述二氢化茚衍生物或其可药用盐。
而且，还例如R2表示-CH＝CHR8基团(基团中，R8表示碳原子数1～4的烷基或可以被取代的苯基)的上述二氢化茚衍生物或其可药用盐。
特别优选的具体化合物例如下述化合物。
4-(2-二氢化茚基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶4-(2-二氢化茚基氨基)噻吩并[3，4-d]嘧啶4-(2-二氢化茚基氨基)-7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶4-(2-二氢化茚基氨基)吡咯并[2，3-d]嘧啶4-(2-二氢化茚基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶4-(2-二氢化茚基氨基)呋喃并[2，3-d]嘧啶4-(2-二氢化茚基氨基)吡唑并[3，4-d]嘧啶7-(2-二氢化茚基氨基)-υ-三唑并[4，5-d]嘧啶7-(2-二氢化茚基氨基)恶唑并[5，4-d]嘧啶3-甲基-4-(2-二氢化茚基氨基)异恶唑并[5，4-d]嘧啶
7-(2-二氢化茚基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶2-(2-二氢化茚基氨基)-1-硫杂-2，3，5，7-四氮杂茚6-(2-二氢化茚基氨基)-7-甲基异噻唑并[3，4-d]嘧啶7-(2-二氢化茚基氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶4-(2-二氢化茚基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-〔N-(2-二氢化茚基)-N-甲基氨基〕-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶4-(2-二氢化茚基氨基)-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶4-(2-二氢化茚基氨基)-5-(2-噻吩基)噻吩并[2，3-d]嘧啶5-(2-呋喃基)-4-(2-二氢化茚基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶4-(2-二氢化茚基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶4-(2-二氢化茚基氨基)-5-〔6-(3-甲基吡啶基)〕噻吩并[2，3-d]嘧啶4-(2-二氢化茚基氨基)-5-异丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶4-(5-甲氧基二氢化茚-2-基)氨基-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶4-(5-羟基二氢化茚-2-基)氨基-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶4-(5-苯氧基二氢化茚-2-基)氨基-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶4-〔5-〔(E)-2-(4-甲基苯基)乙烯基〕二氢化茚-2-基〕氨基-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶4-(5-甲氧基羰基二氢化茚-2-基)氨基-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶4-(5-羧基二氢化茚-2-基)氨基-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶钠盐
N-丙基-2-(5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基-5-二氢化茚甲酰胺N-苯基-2-(5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基-5-二氢化茚甲酰胺N-苯甲基-2-(5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基-5-二氢化茚甲酰胺2-〔5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基〕氨基二氢化茚-5-甲酸吗啉酰胺4-(4-甲氧基二氢化茚-2-基)氨基-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶4-(4-甲氧基羰基二氢化茚-2-基)氨基-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶4-(5-乙酰氧基二氢化茚-2-基)氨基-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶4-(5-苯甲酰氧基二氢化茚-2-基)氨基-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶6-(2-二氢化茚基氨基)嘌呤，以及4-(2-二氢化茚基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶。
用作本发明有效成分的通式(XVII)表示的二氢化茚衍生物可以按照例如特开平5-310743号公报、特开平5-310748号公报、J.Am.Chem.Soc.，76，6073(1954)、J.Am.Chem.Soc.，78，784(1956)、J.Am.Chem.Soc.，88，3829(1966)、J.Org.Chem.，26，4961(1961)、J.Org.Chem.，29，2116(1964)、Chem.Pharm.Bull.，16，750(1968)、J.Chem.Soc.(C)，1856(1967)、Angew.Chem.，internat.Edit.，6，83(1967)、Arch.Pharm.Ber.Dtsch.Pharm.Ges.，301，611(1968)、J.Med.Chem.，31，454(1988)、J.Heterocyclic Chem.，30，509(1993)等记载的方法制备。
方法1通式(XVII)表示的二氢化茚衍生物可以按照例如反应方程式1所示的方法制备。
反应方程式1
首先，使氨基腈(1)与原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯等原酸酯缩合，得到亚氨基醚(2)(R11表示碳原子数1～4的烷基，优选甲基或乙基)(步骤1)。该反应根据情况在醋酸酐存在下进行。亚氨基醚(2)(R11表示碳原子数1～4的烷基，优选甲基或乙基)与式(3)(R2表示与通式(XVII)相同的含义)表示的氨基二氢化茚衍生物或其盐在碱性条件下反应，经过亚胺体(4)，通过步骤3表示的Gimrot重排，得到式(5)(R2表示与通式(XVII)相同的含义)的二氢化茚衍生物。反应温度优选80～140℃。
另外，也可以不分离出亚氨基醚(2)，在没有溶剂的条件下进行以下的步骤2、步骤3，制备式(5)(R2表示与通式(XVII)相同的含义)的二氢化茚衍生物。
使这样得到的式(5)(R2表示与通式(XVII)相同的含义)的二氢化茚衍生物的氨基进行烷基化，可以制备式(6)(R1’表示碳原子数1～4的烷基，而且R2表示与通式(XVII)相同的含义)表示的二氢化茚衍生物(步骤4)。作为烷基化方法，合适的是卤代烷、烷基磺酸酯和烷基硫酸酯的亲核取代反应，或者在硼氢化钠、氰基硼氢化钠等还原剂存在下，使之与相应的醛和酮反应的还原性烷基化法等。
方法2式(5)(R2表示与通式(XVII)相同的含义)的二氢化茚衍生物也可以按照反应方程式2所示的方法合成。
反应方程式2
首先，由式(7)表示的4-羟基嘧啶衍生物合成式(8)(式中，Z表示离去基团，优选氯原子或甲硫基)表示的4位取代体(步骤5)。例如，Z为氯原子的式(8)所示化合物可以通过在氧氯化磷或亚硫酰氯以及二乙基苯胺等碱存在或不存在的条件下加热式(7)来合成。另外，Z为甲硫基的式(8)所示化合物可以通过使式(7)与五硫化二磷反应，接着在氢氧化钠等碱存在下与碘代甲烷反应合成。
在三乙胺等碱存在或不存在的条件下，在室温～180℃的反应温度下，通过式(3)(R2表示与通式(XVII)相同的含义)表示的氨基二氢化茚衍生物或其盐将这样得到的式(8)(式中，Z表示离去基团，优选氯原子、甲硫基)氨基化，得到式(5)(R2表示与通式(XVII)相同的含义)的二氢化茚衍生物(步骤6)。该反应在没有溶剂，或优选的乙醇等非反应活性溶剂中进行。
得到的式(5)(R2表示与通式(XVII)相同的含义)的二氢化茚衍生物的氨基的烷基化按照上述方法进行(步骤4)。
在这些方法中，合成目的化合物时作为合成原料的氨基二氢化茚衍生物(3)可以使用特开昭63-23853号公报、J.Med.Chem.，25，1142(1982)、J.Med.Chem.，33，703(1990)、Synthesis，285(1995)、Chem.Rev.，95，2457(1995)、J.Org.Chem.，58，2201(1993)、Synthesis，47(1989)、J.Am.Chem.Soc.，90，5616(1968)、J.Am.Chem.Soc.，119，7974(1997)、实验化学讲座第20卷(第4版)，187页(1992年，丸善(株))、实验化学讲座第22卷(第4版)，3页，43页和137页(1992年，丸善(株))、实验化学讲座第23卷(第4版)，7页，(1992年，丸善(株))记载的方法，按照以下所示的合成方法制备。
使用亚硝酸异戊酯、亚硝酸丁酯、亚硝酸乙酯等亚硝酸酯，在盐酸等酸催化剂的存在下，在乙醚、乙醇、甲醇、四氢呋喃、苯、二氯甲烷等非反应活性溶剂中，在室温60℃下，将式(9)的酮体的羰基的α位肟化。优选使用亚硝酸异戊酯、盐酸，在甲醇中40℃下进行反应。 这样得到的通式(10)的肟体优选添加醋酸、硫酸或过氯酸等，在氯化钯存在或不存在的条件下，以钯碳作为催化剂，在常压或加压的氢气环境中，在室温～60℃的反应温度下进行催化加氢反应，得到通式(11)的胺体。 其次，使用三溴化硼、三氯化硼、氢碘酸等，在室温或加热条件下，优选使用醋酸、氢溴酸，将胺体(11)加热回流，进行脱甲基化反应，得到通式(12)表示的化合物。 通式(13)表示的化合物可以通过在化合物(12)的氨基上引入保护基的反应，即〔肽合成的基础与实验，泉屋信夫、加藤哲夫、氰柳东彦、肋道典著， (1985年，丸善(株))〕记载的方法合成。 (式中，R12为氨基的保护基，优选叔丁氧基羰基或苯甲氧基羰基)通式(14)表示的化合物可以通过化合物(13)的醚化和氨基保护基的脱保护反应得到。 (式中，R3表示与上述相同的含义)醚化可以按照例如〔实验化学讲座第20卷(第4版)，187页(1992年，丸善(株))〕记载的方法进行。另外，氨基保护基的脱保护反应也可以采用一般的方法，例如〔肽合成的基础与实验，泉屋信夫、加藤哲夫、氰柳东彦、肋道典著， (1985年，丸善(株))〕记载的方法进行，优选采用酸或催化加氢的脱保护反应。在脱保护反应中使用酸时，醚衍生物(14)可以与所使用的酸形成盐。
通式(15)表示的酯衍生物可以通过化合物(13)的酯化以及氨基的脱保护反应合成。 (式中，R4表示与上述相同的含义)酯化可以按照一般的方法，例如〔实验化学讲座第22卷(第4版)，43页(1992年，丸善(株))〕记载的方法进行。氨基保护基的脱保护反应可以按照与上述相同的方法进行。
通式(16)表示的化合物是化合物(13)的酚羟基的三氟甲磺酸酯化，可以使用三氟甲磺酸酐和吡啶制备。 (式中，R12表示与上述相同的含义)通式(17)表示的乙烯基衍生物可以通过使用钯催化剂和碱的三氟甲磺酸酯(16)和通式(18)表示的儿茶酚硼烷衍生物或通式(19)表示的硼酸衍生物的交联偶合反应制备。 (式中，R8和R12表示与上述相同的含义) (式中，R8表示与上述相同的含义) (式中，R18表示与上述相同的含义)这里使用的钯催化剂是Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)(dppf＝1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)、Pd(DBA)2/二苯基(2，4，6-三甲氧基苯基)膦(DBA＝二亚苄基丙酮)、Pd(DBA)2/二(2，4，6-三甲氧基苯基)苯基膦等，碱是磷酸三钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、乙醇钠等，使用的溶剂是四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、甲苯、苯、二甲氧基乙烷、乙醇等。
而且，为了防止钯催化剂的分解，也可以添加碘化钾、溴化钾、氯化锂等。优选使用上述钯催化剂的任意一种，碱使用磷酸三钾、碳酸钾、碳酸钠中任意一种，溶剂使用四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、或甲苯和乙醇的混合溶剂中任意一种，而且添加物使用溴化钾、氯化锂中任意一种。优选的反应温度为室温～120℃。
通式(20)表示的化合物可以通过使用三氟甲磺酸、甲磺酸、溴化氢、盐酸、三氟醋酸等酸除去化合物(17)的氨基保护基，作为与使用的酸形成的盐进行制备。 (式中，R8表示与上述相同的含义)通式(21)表示的羧酸可以由乙烯基衍生物(17)经由下述步骤合成1)通过氧化开裂生成醛，2)由醛氧化成羧酸或羧酸酯，以及3)羧酸酯的水解(氧化成羧酸酯的场合)。 (式中，R12表示与上述相同的含义)1)通过氧化开裂生成醛时，优选使用四氧化锇与过碘酸钠等氧化剂，在乙醚、二氧六环、丙酮、四氢呋喃等有机溶剂的任意一种与水的混合溶剂中进行反应。
2)的氧化中，优选氧化剂使用二氧化锰、氧化银、argentic oxide(AgO)中任意一种，溶剂使用甲醇、乙醇等醇，在室温～50℃的温度下进行反应。或者使用亚氯酸钠、磷酸氢钠、异丁烯或过氧化氢、叔丁醇/水或乙腈/水等水性溶剂进行反应。使用二氧化锰作为氧化剂时，相应于所使用的醇生成羧酸酯，按照使用碱的公知方法将其水解可以得到羧酸。
另外，通过乙烯基衍生物(17)与高锰酸钾反应，也可以直接制备羧酸。
通式(22)表示的酰胺衍生物可以通过羧酸(21)的酰胺化以及氨基保护基的脱保护反应制备。酰胺化可以按照一般的方法，例如〔实验化学讲座第22卷(第4版)，137页(1992年，丸善(株))；或者肽合成的基础与实验，泉屋信夫、加藤哲夫、氰柳东彦、肋道典著，(1985年，丸善(株))〕记载的方法进行。氨基保护基的脱保护反应可以按照与上述相同的方法进行。在脱保护反应中使用酸的场合，酰胺衍生物(22)与所使用的酸形成盐。 (式中，R6和R7表示与上述相同的含义)通式(23)表示的酯衍生物可以通过羧酸(21)的酯化以及氨基保护基的脱保护反应得到。酯化和氨基保护基的脱保护反应可以按照与上述相同的方法进行。在脱保护反应中使用酸的场合，与所使用的酸形成盐。 (式中，R5表示与上述相同的含义)通式(22)表示的化合物和通式(23)表示的化合物中一部分也可以按照下述方法合成。

(式中，R8和R12表示与上述相同的含义) (式中，R5表示与上述相同的含义)首先，在化合物(24)的苯环中引入乙酰基，衍生得到化合物(25)。 (式中，R13表示氨基的保护基，优选乙酰基或苯甲酰基) (式中，R13表示与上述相同的含义)乙酰化优选使用乙酰氯或醋酸酐、氯化铝、氯化铁(III)、氯化钛(IV)等路易斯酸和硝基苯、二硫化碳、二氯甲烷、二氯乙烷等溶剂进行。其次，使得到的乙酰体(25)与次卤酸盐反应。优选在二氧六环/水、四氢呋喃/水等水性溶剂中，与次氯酸钠或次溴酸钠等次卤酸盐在室温下反应。从而得到化合物(26)，如果接着用酸除去氨基的保护基可以制备脱保护体(27)，该脱保护体(27)与所使用的酸形成盐。 (式中，R13表示与上述相同的含义) 在氨基上引入其它保护基，得到化合物(28)，如果将其酯化，再脱保护，可以得到通式(29)表示的酯体及其盐，如果将其酰胺化，再脱保护，可以得到通式(30)表示的酰胺体及其盐。 (式中，R14表示例如叔丁氧基羰基或苯甲氧基羰基) (式中，R5表示与上述相同的含义) (式中，R6和R7表示与上述相同的含义)通式(29)的酯体也可以通过在亚硫酰氯或者氯化氢或甲苯磺酸等酸存在下，在醇中加热化合物(27)制备。
得到的用作本发明有效成分的化合物(I)或(XVII)必要时可以转变成上述各种盐，另外也可以采用重结晶、柱色谱等手段精制。
而且，用作本发明有效成分的化合物(I)和化合物(XVII)中有的具有手性碳，这些光学异构体也包括在用作本发明有效成分的化合物中，它们可以采用各种方法由外消旋体中分离，得到单一的光学活性体。
所使用的方法例如(1)用光学活性柱分离的方法，(2)使用光学活性的酸或碱形成盐后，通过重结晶分离的方法，(3)使用酶反应进行分离的方法(4)将上述(1)～(3)组合进行分离的方法。
这些化合物可以采用一般的给药方法，在心肌炎、扩张型心肌病或心衰的动物模型中评价药效。作为这种动物模型的例子，只要在血中或生物体组织中显示出NO或TNF-α上升，而且可以观察到心功能异常即可，广泛使用的EMC病毒感染小鼠(Shioi T，et al.(1997)J MolCell Cardiol 29，2327-2334)等可以很好地利用。这些化合物在该动物模型中对部分或全部心功能显示改善效果。
本发明的NF-κB抑制剂的特征在于抑制NO或TNF-α等产生，而且对炎症性心脏病有用，因此作为具体的疾病，例如急性心肌炎或急性心肌炎慢性化形成的慢性心肌炎、由急性心肌炎发展形成的扩张型心肌病等。急性心肌炎通常包括分入原因不明疾病的特发性心肌病和直接或间接证明病毒感染的病毒性心肌炎等。另外，也可以用于NO和TNF-α等炎症性介质的产生过剩引起的心衰。
将本发明涉及的化合物制成上述药物组合物使用时，能够以片剂、胶囊剂、酏剂、微胶囊剂等剂型口服，或者以与水或水以外的可药用液形成的溶液或悬浊液等注射剂的形态非口服使用。例如可以通过将该化合物与生理学允许的载体、香味剂、赋形剂、稳定剂等以一般认可的形态混合来制备。片剂等中可以混合的添加剂例如明胶等粘合剂、玉米淀粉等膨化剂、结晶纤维素等赋形剂、硬脂酸镁等润滑剂等。剂型为胶囊剂时，上述组合物中可以进一步含有液体载体。用于注射的无菌组合物也可以适用通常的处方。
注射用的水溶液例如含有葡萄糖等的等渗液，也可以同时使用聚乙二醇等适当的溶解助剂。另外，也可以配合缓冲剂、稳定剂、保存剂、抗氧化剂、止痛剂等。这样得到的制剂可以投给以人为主的哺乳动物。给药量根据给药