专利名称：一种吲哚美辛沙丁胺醇栓剂、其制备方法、检测方法和应用的制作方法吲哚美辛沙丁胺醇栓对原发性痛经和继发性痛经均有显著疗效；对人流、手术后、泌尿系结石等引起的疼痛亦有突出疗效。2002年之前常规处方为PEG(聚乙二醇)400 PEG6000的混合物为基质生产，吲哚美辛、沙丁胺醇主药在基质中溶解分散均匀性良好，但PEG400 PEG6000基质有较强的脱水作用和粘膜刺激性，直肠或腔道给药时给患者带来不适感，副作用发生率较高。2003年随着换发文号和地表升国标完成，新的国家标准要求采用混合脂肪酸甘油酯为主的“脂肪性基质”作为成型剂，现有工艺多采用细粉混悬法生产，产品稳定性存在较大问题，当运输或贮存遇到高温(如40°C)时，常发生沉降分层，影响疗效和安全用药。针对现有的混合脂肪酸甘油酯不能适应吲哚美辛沙丁胺醇栓的生产，药物与基质不能形成稳定均一的体系，以及易发生脆裂、分层、不均一等问题，需要筛选新的处方 和工艺以确保产品的稳定、均一，达到生物利用度高、无刺激、生产顺畅和质量稳定的目的。
除非另外指出，本文中的“单位制剂”指一次给药剂量，或指一粒栓剂，通常为Ig 2g。本发明的目的是提供一种吲哚美辛沙丁胺醇栓剂、其制备方法、检测方法和应用。本发明的目的是通过以下技术方案实现的一方面，本发明提供了一种吲哚美辛沙丁胺醇栓剂，该栓剂包括有效量的吲哚美辛、沙丁胺醇和基质，其中，所述基质包括分散剂、乳化剂和成型剂。其中，所述有效量的吲哚美辛是指在单位制剂中吲哚美辛的含量为5 140mg，优选为30 90mg，更优选为60 70mg ;所述有效量的沙丁胺醇是指在单位制剂中沙丁胺醇的含量为0. 10 3. 6mg,优选为0. 4 2. Omgo根据本发明提供的栓剂，其中，所述分散剂为聚氧乙烯脂肪酸酯和/或聚乙二醇脂肪酸酯；进一步，所述聚氧乙烯脂肪酸酯含环氧乙烷单元为30 45 (即聚合度为30 45)，所述聚乙二醇脂肪酸酯中聚乙二醇的分子量为1500 2500(即聚合分子量为1500 2500);更进一步，所述分散剂优选为聚氧乙烯40脂肪酸酯；所述分散剂的用量根据各种辅料与吲哚美辛的溶解性、相容性、稳定性等特点确定，专业人员可以作相应调整，一般情况下，分散剂与吲哚美辛的重量比为4 10 1，优选为6 8 I。所述乳化剂为聚甘油脂肪酸酯或聚氧乙烯山梨醇蜂蜡衍生物；进一步，所述聚甘油脂肪酸酯含聚合单元甘油3 10，优选为3 6，所述聚甘油脂肪酸酯的脂肪酸为油酸或异硬脂酸，所述聚氧乙烯山梨醇蜂蜡衍生物含聚氧乙烯单元2 9，HLB值(亲水亲油平衡值)为1.8 9 ;所述乳化剂的用量根据各种辅料与吲哚美辛的用量确定，专业人员可以作相应调整，一般情况下，乳化剂为基质重量的0. I 15%。所述成型剂为C8 C24脂肪酸甘油酯中的一种或其中多种的混合物；根据分散齐U、乳化剂的特性和用量，选择成型剂熔点为34 40°C，优选为35 38°C ;优选C8 C12脂肪酸甘油酯中的一种或其中多种与C22 C24脂肪酸甘油酯中的一种或其中多种的混合物；单位制剂中成型剂用量为500-1200mg。根据本发明提供的栓剂，其基质中，还包括防腐剂、抗氧化剂和助悬剂中的一种或多种。所述防腐剂为常规用于栓剂的防腐剂，例如，尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、苯甲酸苄酯、二甲基二羟乙基海因和龙沙防腐剂中的一种或多种；优选为尼泊金甲酯、尼泊金乙酯和二甲基二羟乙基海因中的一种或多种；优选地，所述防腐剂为基质重量的0. 01 0. 15%。所述抗氧化剂为常规用于制备栓剂的抗氧化剂，例如，抗坏血酸棕榈酸酯和/或丁基羟基茴香醚；优选地，所述抗氧化剂为基质重量的0. 001 0. 02%。所述助悬剂为蜂蜡和/或山嵛酸甘油酯；优选地，所述助悬剂为基质重量的 0. 05 5%。另一方面，本发明提供了制备所述吲哚美辛沙丁胺醇栓剂的方法，其包括如下步骤I)将成型剂与乳化剂加热熔融，备用；2)将吲哚美辛、沙丁胺醇溶解或分散于分散剂中；3)将步骤I)与步骤2)所得物混合、均质制成栓剂。利用液相色谱法测定栓剂中沙丁胺醇含量均匀度A+1.8S小于10，优于中国药典对微量制剂的常规要求。具体的，所述吲哚美辛沙丁胺醇栓剂制备方法的，按照如下步骤进行I)取处方量的成型剂(如混合脂肪酸甘油酯)和乳化剂(如聚氧乙烯山梨醇蜂蜡醚，HLB值< 9)置于容器中水浴熔融至72±3°C，备用；2)将处方量的分散剂(如聚氧乙烯脂肪酸酯，含环氧乙烷单元30 45)、吲哚美辛和沙丁胺醇，水浴加热熔融至70±5°C ；3)将步骤I)与步骤2)所得物混合，以2000 6000rpm高速均质乳化操作约5 20min至均匀状态，水浴冷却至50°C，自然降温至38 42°C，灌装。进一步，所述步骤I)中还包括防腐剂、助悬剂、抗氧化剂中的一种或多种。又一方面，本发明提供了一种检测所述栓剂的方法，其中，所述沙丁胺醇的含量用液相色谱法测定；所述吲哚美辛的含量用紫外分光法测定。再一方面，本发明提供了所述栓剂在制备用于治疗原发性痛经、继发性痛经以及人工流产、手术后和泌尿结石引起的疼痛的药物中的应用。本发明提供的吲哚美辛沙丁胺醇栓剂及其制备方法的有益效果为本发明经过大量实验，筛选出全新处方和工艺，解决了产品的溶解、分散、均匀性、稳定性问题，产品可以耐受45°C高温72h挑战试验不发生分层、沉淀，辅料对主药测定无干扰，检测回收率达96%以上，含量均匀度A+l. 8S小于10，保证了产品的安全性、有效性。图I为实施例3中样品测定沙丁胺醇标准品的液相色谱图；图2为实施例3中栓剂样品测定含量的液相色谱图；图3为对比例I的样品含量测定液相图谱。

对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。实施例I本实施例用于说明本发明提供的吲哚美辛沙丁胺醇栓剂制备方法。
制备规格为I. 7g/粒的栓剂，制备1000粒加入吲哚美辛70g，基质总重量为1630g。根据试验，满足制剂融变时限、硬度、抗分层要求，制定基质组合物如下(基质的总重量=1000粒栓剂的重量-药粉重量，即1630g)
成分用量占总重百分比吲咮美辛70.0g 4.12%硫酸沙丁胺醇1.2g 0.07%聚氧乙烯(30)硬脂酸酯390g 22.94%聚氧乙烯山梨醇蜂蜡衍生物(HLB约2 9)IOOg 5.88%混合脂肪酸甘油酯(36型)1138g 66.93%尼泊金曱酯Ig 0.06%1700gI)按处方量混合脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯山梨醇蜂蜡衍生物、山嵛酸甘油酯、尼泊金甲酯熔融至75°C;2)将聚氧乙烯(25)硬脂酸酯加热至70°C，加入吲哚美辛、沙丁胺醇熔融备用；3)将步骤I)与步骤2)所得物混合，以2000 6000rpm均质乳化5 20min，夹层冷却水降温至50°C，搅拌均匀，自然降温至40°C，灌装。实施例2本实施例用于说明本发明提供的吲哚美辛沙丁胺醇栓剂制备方法。制备规格为I. 7g/粒的栓剂，制备1000粒加入吲哚美辛70g，基质总重量为1630g。根据试验，满足制剂融变时限、硬度、抗分层要求，制定基质组合物如下(基质的总重量=1000粒栓剂的重量-药粉重量，即1630g)
成分用量占总重百分比吲咮美辛70.0g 4.12%


本发明提供一种吲哚美辛沙丁胺醇栓剂及其制备方法，该栓剂包括有效量的吲哚美辛、沙丁胺醇、分散剂、乳化剂和成型剂。其制备方法包括将吲哚美辛、沙丁胺醇溶解于分散剂中，然后与熔融的成型剂、乳化剂混合、均质制成栓剂。本发明提供的产品生产顺畅、质量均一，辅料不影响含量测定；其中沙丁胺醇含量测定回收率达97％，含量均匀度A+1.8S小于10，优于中国药典的对于栓剂含量均匀度A+1.8S小于25的要求(2005版药典二部，附录XE75页)；产品经45℃挑战试验72h，不发生分层、沉淀。