包含曲普坦化合物的制剂制作方法

拉杰什·甘地, 斯里坎斯·马尼孔达, 阿伦·亚娜, 萨米尔·什里尼瓦斯·昆特

2013年2月13日

2010年6月17日

2009年9月25日

雷迪博士实验室有限公司

A61K9/00GK102933198SQ201080051267

曲普坦 制剂 化合物 包含

1.一种用于鼻内给予的药物组合物，所述药物组合物包含舒马曲普坦的盐或其生理上可接受的溶剂合物；烷基糖苷或糖烷基酯；以及任选的至少一种药学上可接受的赋形剂；其中，所述组合物在给予后提供小于30min的Tmax值2.如权利要求I所述的组合物，其中，所述组合物的pH值被调节至约4到约8的范围3.如权利要求I所述的组合物，其中，所述组合物的pH值被调节至约4.5到约7. 5的范围4.如权利要求3所述的组合物，所述组合物适于进行鼻内给予5.如权利要求I所述的组合物，其中，所述烷基糖苷或糖烷基酯选自于十二烷基麦芽糖苷(1-0-正十二烷基-β-D-麦芽吡喃糖苷)、十三烷基麦芽糖苷、蔗糖单十二烷酸酯、蔗糖单十三烷酸酯和蔗糖单十四烷酸酯6.如权利要求5所述的组合物，其中，所述烷基糖苷或糖烷基酯为1-0-正十二烷基-β-D-麦芽吡喃糖苷7.如权利要求I所述的组合物，其中，所述舒马曲普坦的盐选自于柠檬酸盐、磷酸盐、 乙酸盐、马来酸盐和甲酸盐8.如权利要求I所述的组合物，其中，所述舒马曲普坦的盐为磷酸盐9.一种药物组合物，所述药物组合物包含舒马曲普坦的柠檬酸盐或其生理上可接受的溶剂合物；烷基糖苷或糖烷基酯；以及任选至少一种药学上可接受的赋形剂10.如权利要求9所述的组合物，其中，所述组合物的pH值被调节至约4到约8的范围11.如权利要求9所述的组合物，其中，所述组合物的pH值被调节至约4.5到约6. 5的范围12.如权利要求9所述的组合物，其中，所述组合物的pH值被调节至约5到约6的范围13.如权利要求12所述的组合物，其中，所述组合物在鼻部给予后提供小于或等于 15min 的 Tmax 值14.如权利要求11所述的组合物，其中，所述组合物在鼻部给予后提供的Cmax与AUCVinf 的比值为至少约O. 315.如权利要求I所述的组合物，其中，所述烷基糖苷的量为至少约O.1%16.如权利要求9所述的组合物，其中，所述烷基糖苷的量为至少约O.1%17.对患有头痛或易患头痛的人进行治疗的方法，所述方法包括给予舒马曲普坦的盐或其生理上可接受的溶剂合物；烷基糖苷或糖烷基酯；以及任选的至少一种药学上可接受的赋形剂；其中，所述组合物在给予后提供小于30min的Tmax值18.如权利要求17所述的方法，其中，所述组合物的pH值被调节至约4到约8的范围19.如权利要求17所述的方法，其中，所述组合物的pH值被调节至约4.2到约7. 5的范围20.如权利要求17所述的方法，其中，将所述组合物进行鼻内给予21.如权利要求20所述的组合物，其中，将所述组合物以水性溶液的形式进行给予22.如权利要求17所述的组合物，其中，所述舒马曲普坦的盐选自于柠檬酸盐、磷酸盐、乙酸盐、甲酸盐或马来酸盐23.对患有头痛或易患头痛的人进行治疗的方法，所述方法包括给予如下物质舒马曲普坦的柠檬酸盐或其生理上可接受的溶剂合物；烷基糖苷或糖烷基酯；以及任选的至少一种药学上可接受的赋形剂24.如权利要求23所述的方法，其中，所述组合物的pH值被调节至约4到约8的范围25.如权利要求23所述的方法，其中，所述组合物的pH值被调节至约4.5到约6. 5的范围26.如权利要求23所述的方法，其中，所述组合物的pH值被调节至约5到约6的范围27.如权利要求25所述的方法，其中，将所述组合物进行鼻内给予28.如权利要求27所述的方法，其中，将所述组合物以水性溶液的形式进行给予29.如权利要求17所述的方法，其中，所述人患有偏头痛或易患偏头痛30.如权利要求23所述的方法，其中，所述人患有偏头痛或易患偏头痛31.一种药物组合物，所述药物组合物包含舒马曲普坦的柠檬酸盐或其生理上可接受的溶剂合物；烷基糖苷或糖烷基酯；以及任选的至少一种药学上可接受的赋形剂；其中， 所述组合物在鼻内给予后提供小于或等于15min的Tmax值32.如权利要求9所述的组合物，其中，所述烷基糖苷或糖烷基酯为1-0-正十二烷基-β-D-麦芽吡喃糖苷33.如权利要求I所述的组合物，所述组合物为鼻内给予组合物，其中，所述组合物以干粉形式提供34.如权利要求33所述的组合物，其中，所述干粉形式为喷雾干燥组合物或冷冻干燥组合物35.一种用于鼻内给予的药物组合物，所述药物组合物包含曲普坦；药学上可接受的辅料；以及黏膜渗透促进剂；其中，所述组合物在给予后提供实质上等同于皮下给予所述曲普坦的Tmax36.如权利要求35所述的药物组合物，其中，所述黏膜渗透促进剂不是环糊精37.如权利要求35所述的药物组合物，其中，所述黏膜渗透促进剂以约O.05%到约3.0%的浓度存在38.如权利要求37所述的药物组合物，其中，所述黏膜渗透促进剂以约O.1%到约2.0% 的浓度存在39.如权利要求35所述的药物组合物,其中，所述Tmax的范围为约4min到约15min40.如权利要求35所述的药物组合物，其中，所述组合物在Tmax2时提供Cmax2，所述Tmax2 晚于所述Tmax41.如权利要求40所述的药物组合物，其中，所述组合物在Tmin时提供Cmin,所述Tmin晚于所述Tmax但早于所述Tmax242.如权利要求40所述的药物组合物,其中，所述Tmax的范围为约4min到约15min43.如权利要求35所述的药物组合物，其中，所述黏膜渗透促进剂为烷基糖苷或糖烷基酷44.如权利要求43所述的药物组合物，其中，所述烷基糖苷或糖烷基酯选自于1-0-正十二烷基-β-D-麦芽吡喃糖苷、十三烷基麦芽糖苷、蔗糖单十二烷酸酯、蔗糖单十三烷酸酯和蔗糖单十四烷酸酯45.如权利要求44所述的药物组合物，其中，所述曲普坦化合物为舒马曲普坦、其药学上可接受的盐或二者药学上可接受的溶剂合物46.如权利要求45所述的药物组合物，所述药物组合物提供i)在Tmax时的Cmax；ii) 在Tmax2时的Cmax2 ;iii)在Tmin时的Cmin ；以及iv) Cfflax2与AUCTmin_inf的比值；所述Tmin晚于所述Tniax但早于所述Τ_2，所述Cniax和所述Tniax是皮下给予的特征，所述AUCMn_inf是无所述黏膜渗透促进剂时鼻内给予的特征47.如权利要求46所述的药物组合物，其中，所述Tmax的范围为约4.5min到约15min48.如权利要求46所述的药物组合物,其中，所述Tmax2的范围为约30min到约120min49.如权利要求46所述的药物组合物，其中，所述Cniax的范围为约14ng/mL到约214ng/mLo50.如权利要求46所述的药物组合物，其中，所述Cniax2的范围为约9ng/mL到约80ng/mLo51.如权利要求46所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的辅料为液体52.如权利要求46所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的辅料为干粉53.在有需要的受试者体内治疗或减轻适于用曲普坦化合物进行治疗的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者鼻内给予含有如下物质的药物组合物曲普坦；药学上可接受的辅料；以及黏膜渗透促进剂；其中，所述组合物在给予后提供实质上等同于皮下给予所述曲普坦的丁.54.如权利要求53所述的方法,其中,所述Tmax的范围为约4min到约15min55.如权利要求53所述的方法，其中，所述组合物在Tmax2时提供Cmax2,所述Tmax2晚于所述 Tmax56.如权利要求55所述的方法，其中，所述组合物在Tmin时提供Cmin,所述Tmin晚于所述 Tmax但早于所述Tmax257.如权利要求56所述的方法，其中，所述Tmax的范围为约4min到约15min58.如权利要求53所述的方法，其中，所述黏膜渗透促进剂为烷基糖苷或糖烷基酯59.如权利要求58所述的药物组合物，其中，所述烷基糖苷或糖烷基酯选自于1-0-正十二烷基-β -D-麦芽吡喃糖苷、十三烷基麦芽糖苷、蔗糖单十二烷酸酯、蔗糖单十三烷酸酯和蔗糖单十四烷酸酯60.在有需要的受试者体内治疗或减轻适于用曲普坦化合物进行治疗的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者鼻内给予包含如下物质的药物组合物曲普坦；药学上可接受的辅料；以及黏膜渗透促进剂；其中，所述组合物在给予后提供i)在Tmax时的Cmax ； ii)在 Tmax2 时的 Cmax2 ；iii)在 Tmin 时的 Cmin ；以及 iv) Cfflax2 与 AUCTmin_inf 的比值；所述 Tmin 晚于所述Tmax但早于所述Tmax2,所述Cmax和所述Tmax是皮下给予的特征，所述AUCTmin_inf是无黏膜渗透促进剂时鼻内给予的特征61.如权利要求60所述的方法，其中，所述Tniax的范围为约4min到约15min62.如权利要求60所述的方法，其中，所述组合物在Tmax2时提供Cmax2,所述Tmax2晚于所述 Tmax63.如权利要求62所述的方法，其中，所述组合物在Tmin时提供Cmin,所述Tmin晚于所述 Tmax但早于所述Tmax264.如权利要求63所述的方法，其中，所述Tniax的范围为约4min到约15min65.如权利要求60所述的方法，其中，所述黏膜渗透促进剂为烷基糖苷或糖烷基酯66.如权利要求65所述的药物组合物，其中，所述烷基糖苷或糖烷基酯选自于1-0-正十二烷基-β -D-麦芽吡喃糖苷、十三烷基麦芽糖苷、蔗糖单十二烷酸酯、蔗糖单十三烷酸酯和蔗糖单十四烷酸酯67.如权利要求I所述的药物组合物，所述药物组合物提供的AUCch2的范围为约22ng. h/mL 到约 160ng. h/mL68.如权利要求35所述的药物组合物，所述药物组合物提供的AUCch2的范围为约22ng. h/mL 到约 160ng. h/mL69.如权利要求I所述的药物组合物，所述药物组合物提供的AUCch6的范围为约25ng. h/mL 到约 160ng. h/mL70.如权利要求35所述的药物组合物，所述药物组合物提供的AUCch6的范围为约25ng. h/mL 到约 160ng. h/mL71.如权利要求I所述的药物组合物，其中，Cmax的范围为约14ng/mL到约214ng/mL

本发明 提供了一种药物组合物,所述药物组合物包含舒马曲普坦(sumatriptan)的盐或其药学上可接受的溶剂合物以及黏膜渗透促进剂(mucosal permeation enhancer)；还提供了该药物组合物在治疗与头痛(cephalic pain)相关的病症方面的用途