专利名称：艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂及制备方法艾地苯醌是辅酶QlO的合成类似物，具有强抗氧化性和清除自由基的功能，能选 择性激活神经细胞线粒体呼吸链循环过程而提高葡萄糖利用率及促进ATP生成，已有大量 的基础实验和临床实验证实艾地苯醌在治疗脑血管疾病引起的精神障碍和语言障碍、脑功 能代谢障碍，以及治疗老年性痴呆和延缓机体各组织器官衰老方面具有很好疗效。此外，中 国专利00809884. 0公开并保护了艾地苯醌和/或其酯衍生物在局部施用以预防和治疗皮 肤的加速老化、皱纹形成以及皮肤损伤的皮肤用制剂。胃肠道途径是目前艾地苯醌最主要的给药途径，该途径除存在一定的胃肠道刺激 症状外，最重要的是首过效应(first-pass effect)，药动学研究表明(Bodmer M.，Vankan P. ,DreierM. ,et al. Pharmacokinetics and metabolism of idebenone in healthy male subjects. Eur J ClinPharmacol, (2009) 65 :493_501)，艾地苯醌的生物利用度极低，经胃 肠道进入血液的原形艾地苯醌有99%因首过效应被代谢失活，从而严重影响了艾地苯醌药 理学作用的发挥。因此，采用非胃肠道给药途径、避免首过效应对艾地苯醌药效的发挥具有 重要意义。药物透皮输送系统可以有效地避免胃肠道的首过效应，使药物直接通过庞大的 真皮下毛细血管网直接进入体循环发挥药效。皮肤的角质层是限制药物透过的主要屏障， 其主要有凋亡的细胞和脂质构成，大量的研究已经证实脂类物质很容易穿透该层到达真皮 层。纳米脂质载体(NanostructuredLipid Carriers, NLC)是不同于霜剂、乳剂、亚微乳、 微乳(0/W型、W/0型以及W/0/W型)、凝胶、脂质体、聚合物纳米粒、固体脂质纳米粒(Solid Lipid Nanoparticles, SLN)的一种药物载体，相对于这些剂型来说，纳米脂质载体能装载 更多的药物成分，储存期能更牢固的将活性成分包裹在粒子基体内。通过使用分子结构完 全不同的脂质混合物来制备粒子，粒子内部形成大量不规则空间，从而限制了所载药物的 自由移动，大大减少了粒子在存放过程中药物泄露的现象。由于纳米脂质载体的材料是由 脂质构成，与皮肤层具有很好的相容性，如果通过特定技术制备小于200nm的脂质粒子，它 可能会很好地通过皮肤屏障进入血液循环，可能会避免胃肠道给药对艾地苯醌的首过效 应。尽管有些药物的纳米脂质载体已经被制备出来，但是不同的药物，其制成相应的纳米脂 质载体的制备方法的技术参数存在很大的差异，因此亟需一种艾地苯醌纳米脂质载体透皮 吸收制剂及制备方法。
本发明的目的是提供一种具有更好的化学稳定性，可以避免对胃肠道的刺激和首 过效应，可以提高生物利用度的艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂的制备方法。本发明的第二个目的是提供一种艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂。本发明的技术方案概述如下—种艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂的制备方法，包括如下步骤(1)按质量百分比取 艾地苯醌0. 01-20% ；固态脂质材料1-20% ； 液态脂质材料 0. 1-15% ；表面活性剂10-3%表面活性剂20. 1-2% ；药学可接受的辅料1-4%； 超纯水余量(2)将所述艾地苯醌、固态脂质材料、液态脂质材料和表面活性剂1混合均勻，加 热到60-90°C为脂相；将处方量的表面活性剂2与超纯水在60-90°C混合均勻为水相；在搅 拌下，在保持脂相与水相温度一致条件下，将脂相缓慢加入水相中；(3)用下述两种方法之一种进行处理①在保持混合体系60-90°C温度下以7000-13000r/min高速乳勻剪切2-8min进行 初步乳化，再用超声破碎仪以80-200W功率进行超声破碎2-8min ；经过高速乳勻剪切和超 声破碎仪处理2-4次后，将混合液冷却至室温，即制成装载艾地苯醌的纳米结构的脂质载 体，加入所述药学可接受的辅料，即制成一种艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂；②在保持混合体系60-90°C温度下以7000-13000r/min高速乳勻剪切2_8min进 行初步乳化，再用高压勻浆机在400-1000bar、70-85°C的条件下进行勻浆处理2_4个循环 后，将混合液冷却至室温，即制成装载艾地苯醌的纳米结构的脂质载体，加入所述药学可接 受的辅料，即制成一种艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂。优选的是所述艾地苯醌为0. 5-5%，所述固态脂质材料为5-10%，所述液态脂质 材料为1. 5-5%，所述表面活性剂1为0. 1_2%，所述表面活性剂2为0. 2-1. 5%，所述药学 可接受的辅料为1.4-2%。所述固态脂质材料为甘油棕榈酸硬脂酸酯、山嵛酸甘油酯、三山嵛酸甘油酯、单硬 脂酸甘油酯、十六烷酸鲸蜡醇酯、鲸蜡醇、三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三月桂酸甘油 酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三油酸甘油酯、硬脂酸、棕榈酸、二十二碳烷酸和维生素C棕榈酸酯 至少一种。所述液态脂质材料为辛酸三甘油酯、癸酸三甘油酯、角鲨烯、液体石蜡、亚油酸、油 酸、维生素E、月桂酸己酯、棕榈酸异丙酯、聚乙二醇-6-甘油单油酸酯、2-辛基月桂醇、大豆 油、玉米油、葵花籽油、橄榄油和花生油至少一种。所述表面活性剂1为吐温-80、泊洛沙姆-188、卵磷脂、磷脂酰胆碱、分子蒸馏单 甘酯、司盘80、椰油酰两性基乙酸钠、四丁酚醛和聚甘油-3-甲基葡萄糖二硬脂酸酯至少一 种。所述表面活性剂2为吐温-80、泊洛沙姆-188、卵磷脂、磷脂酰胆碱、分子蒸馏单 甘酯、司盘80、椰油酰两性基乙酸钠、四丁酚醛和聚甘油-3-甲基葡萄糖二硬脂酸酯至少一 种。所述药学可接受的辅料按质量百分比包含0-0. 2%的增稠剂、0. 1-0. 5%的透皮吸收促进剂、0.01-0. 的金属螯合剂、0. 1-0. 5%的防腐剂、0. 1-0. 3%的稳定剂和 0. 1-2. 6%的保湿剂。所述增稠剂为羧甲基羟乙基纤维素、鲸蜡羟乙基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维 素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素，聚丙烯酸类，海藻酸及 其盐、果胶、瓜尔胶或汉生胶；所述透皮吸收促进剂为1，2_丙二醇、氮酮、冰片、薄荷脑、二甲基亚砜和杏仁油聚 乙二醇甘油酯至少一种；所述金属螯合剂为乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸二钠；所述防腐剂为尼泊金甲酯或尼泊金丙脂；所述稳定剂为丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚或没食子酸丙酯；所述保湿剂为甘油、山梨醇、聚乙二醇或透明质酸钠。所述制剂中装载艾地苯醌的纳米结构的脂质载体的粒径为40. 2-110. 2nm，包封率 为 80. 5% -99. 1%, ζ 电位为-25. 5 -34. 4mV。实验证明本发明的艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂在储存过程中稳定性明 显提高，可以避免有些制剂如乳剂、亚微乳、微乳、凝胶、脂质体、聚合物纳米粒、固体脂质 纳米粒等在放置过程中的药物泄露和载药量降低的现象。也避免了艾地苯醌在霜剂或油剂 中达到一定浓度后出现结晶的现象。本发明的方法在制备过程中不使用任何有机溶剂，从而避免了有机溶剂的残留， 保证了该制剂使用过程中的安全性。本发明的方法制备的艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂粒径在40. 2-110. 2nm, 包封率为80. 5% -99. 1%, ζ电位为-25. 5 -34. 4mV，形态稳定。该制剂不含任何有机溶 剂，与皮肤相容性好，长期使用无刺激性，最重要的是避免了首过效应，大大提高了生物利 用度。图1为本发明一种艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂的制备方法步骤(3)中第①种方式制备的艾地苯醌纳米脂质载体的电镜照片。图2为本发明一种艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂的制备方法步骤(3)中第
②种方式制备的艾地苯醌纳米脂质载体的电镜照片。

金属螯合剂为乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸二钠；防腐剂为尼泊金甲酯或尼泊金丙脂；稳定剂为丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚或没食子酸丙酯；保湿剂为甘油、山梨醇、聚乙二醇或透明质酸钠。下面通过具本实施例对本发明作进一步的说明，但并不是对本发明范围的限制。实施例1
材料用量艾地苯醌l.Og山嵛酸甘油酯7. Og辛酸三甘油酯l.Og癸酸三甘油酯2. Og泊洛沙姆-1882.4g椰油酰两性基乙酸钠0.2g1，2-丙二醇0.2g乙二胺四乙酸二钠0. Ig尼泊金甲酯0.2g丁基化羟基甲苯0.2g聚乙二醇4000. 3g超纯水85. 4g总量100. Og 称取处方量的艾地苯醌、山嵛酸甘油酯、辛酸三甘油酯、癸酸三甘油酯和泊洛沙 姆-188混合均勻，加热到80°C形成脂相；将处方量的椰油酰两性基乙酸钠与超纯水在80°C 混合均勻，形成水相；在搅拌下，在80°C温度下将脂相缓慢加入水相中混合，在80°C温度 下，并以7000r/min高速乳勻剪切2min进行初步乳化，之后再使用超声破碎仪以200w功 率进行超声破碎2min ；经过以上4个循环的高速乳勻剪切和超声破碎后，混合液逐渐冷却 至室温，即制成装载艾地苯醌的纳米结构的脂质载体。载体粒径在80. 1 士4. 2nm，包封率为 90. 2% 93.4%，ζ电位为-26. 3 -28. 7mV。随后在该体系中加入处方量的药学可接受 的辅料即得到艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂。对该制剂应用智能透皮吸收仪进行小 鼠皮肤体外透皮吸收实验，透皮速率为77. 4士4. 5 μ g/(cm2 · h)。
实施例

本发明公开了一种艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂及制备方法，制备步骤为将艾地苯醌、固态脂质材料、液态脂质材料和表面活性剂1混匀，加热为脂相；将表面活性剂2与超纯水混匀为水相；在搅拌下，在保持脂相与水相温度一致条件下，将脂相缓慢加入水相中；高速乳匀剪切初步乳化，再超声破碎，冷却，制成装载艾地苯醌的纳米结构的脂质载体，加入药学可接受的辅料，制成艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂；本发明的艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂粒径为40.2-110.2nm，包封率为80.5％-99.1％，ζ电位为-25.5～-34.4mV，形态稳定，不含有机溶剂，与皮肤相容性好，无刺激，避免了首过效应，提高了生物利用度。