专利名称：一种镇痛注射液的配方及制备工艺的制作方法现有的镇痛注射液是用吲哚美辛(出处《中国科技成果数据库》MFN175102)等为数很少的几篇文章介绍，且仅限于实验室阶段，不足之处在于药物止痛维持时间短。经测定其在家兔体内的生物利用度和药动学参数与包囊的IMC相比有显著性差异(P＜0.05)，其中前者Tmax为1.15h，Cmax是1.38μg·ml-1，t1/2是4.5h，Fi175.6％；而后者的Tmax是3h，Cmax1.45μg·ml-1，t1/2是14.3h，Fi184.28％。而现有的杜冷丁，通过采用热板法对小鼠痛域的比较试验显示，虽然杜冷丁的痛域提高率为100％，辛消痛微囊注射液痛域提高率为97％，止痛效果基本相近，但杜冷丁的起效时间最快是3分钟，达峰时间为30分钟，后快速回落，至2小时，痛域值率维持在18.52％～20％之间，大为降低。还有一种止痛效果较好的吗啡注射液有成瘾性，副作用较大。本发明的目的是提供一种镇痛注射液配方及制备工艺，它止痛效果好，止痛时间长，无成瘾性和任何毒副作用。本发明的技术方案是一种镇痛注射液的配方及制备工艺它由中药“细辛”和西药“吲哚美辛”一起制成微囊注射液。它以阿拉伯胶—明胶为囊材，将“细辛”和西药“吲哚美辛”采用相分离—复凝聚法制成微囊，再配制成注射液。细辛挥发油6ml-10ml、吲哚美辛8g-14g。细辛挥发油8ml，吲哚美辛12g，制成微囊，配液时加入苯甲醇4.5ml，和经提油后的芳香水，以注射用水调整至450ml。用液体或固体的囊心物加阿拉伯胶—明胶溶液制成乳剂，加稀醋酸调PH3.5～4.5，置45℃水浴中搅拌呈凝聚囊，加40℃水2～4倍量在45℃水浴内继续搅拌，稀释凝聚囊置水浴中搅拌至20℃～18℃，加固化剂用氢氧化钠调PH为8，继续搅拌一小时，放入冰箱24小时后取出滤干，用蒸馏水适量洗微囊至无固化剂气味即得中间体，再依次配液、灌封、灭菌、检查、成品入库。所述的囊心物是细辛提取的挥发油和“吲哚美辛”分别初乳化的混合物；所述的囊材最佳是阿拉伯胶—明胶，还可以是桃胶、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素，还可以是羧基—乙基聚合体、β环糊精或果胶、明胶。
所述的“微囊”胶凝时，采用5％～10％醋酸，也可以采用5％～10％盐酸；固化剂是戊二醛，还可以是甲醛。
所述的技术参数为最佳初乳时间为10分钟左右，水浴温度为40℃～45℃，水浴内搅拌时间为15～30分钟，胶凝时PH为3.8～4；还可以是初乳时间为15～25分钟，水浴温度为45℃～60℃，水浴内搅拌时间为40～60分钟，胶凝时PH为3.5～4.5。
固化时，最佳PH为5.5～6.5，还可以是PH为6.5～8。
所述的配液是细辛提取挥发油后的芳香水和注射用水再加入适量的苯甲醇，有一定的消炎作用，另还可以采用苯甲酸、三梨酸钾等。
本发明的特点是1、它由细辛和吲哚美辛两种药物组成，其中细辛为马兜铃科植物北细辛(Asarum hetero tropoides Fr.Schmidt var.mandshuricum(maxim.)Ktag.的干燥全草，具有祛风、散寒、止痛作用；吲哚美辛(Indomethacin)，又名消炎痛，是一种非甾体抗炎药，其分子式为C19H16ClNO4，具有解热、镇痛、消炎作用，机理抑制前列腺素(PG)合成酶，从而阻断PG的前躯物—花生四烯酸合成前列腺素，解除内源性PG的致炎作用。
2、它的制备工艺为将两种药物用阿拉伯胶—明胶为囊材以相分离—复凝聚法制成微囊，再配制成注射液。而“微囊”是近代发展起来的一种中间剂型，它可以根据需要被制备成多种剂型使用。由于药物被包裹在微小的球形囊内，能起到提高药物稳定性；掩盖不良臭味；改善药物对消化道的反应，减少副作用；延长药物疗效等多种作用，是一种很有发展前途的剂型。正是基于这一原因，这种由中药“细辛”和西药“吲哚美辛”一起制成微囊注射液提高了药物稳定性，避免消化道反应，维持作用时间长，是一种中、西药协同配伍、组方高效止痛新型药物。本药制备工艺成熟，质量较稳定，经临床证实，止痛效果与杜冷丁相比，差异性不显著(P＞0.05)，且有效率达99.7％。尤其该品更具备杜冷丁所不及的两处创新特性止痛维持时间长达8小时以上，最长者可达24小时；无依赖性及其它毒副作用。故本项目可望成为取代杜冷丁，无毒副作用的高效止痛药，具有非常巨大的潜在的社会效益和经济效益。
3、它与注射用吲哚美辛比较注射用吲哚美辛止痛作用维持时间短，经测定其在家兔体内的生物利用度和药动学参数与包囊的IMC相比有显著性差异(P＜0.05)，其中前者Tmax为1.15h，Cmax是1.38μg·ml-1，t1/2是4.5h，Fi175.6％；而后者的Tmax是3h，Cmax1.45μg·ml-1，t1/2是14.3h，Fi184.28％。数据结果显示该微囊注射液可望成为生物利用度高且具有缓释镇痛的新剂型，维持时间远比吲哚美辛长。
4、与杜冷丁比较，本发明止痛维持时间长。通过采用热板法用两种注射液对小鼠痛域的比较试验显示虽然杜冷丁的痛域提高率为100％，本发明注射液痛域提高率为97％，止痛效果基本相近，但杜冷丁的起效时间最快是3分钟，达峰时间为30分钟，后快速回落，至2小时，痛域值率维持在18.52％～20％之间，大为降低。而该注射液起效达峰时间为2小时，而后平缓回落，痛域值率维持在80％，至24小时以上。而且无毒副作用和依赖性。试验表明，杜冷丁毒副作用为20.37％，依赖性100％；该注射液毒副作用为0.29％，依赖性为0。
5、它与痛痹宁搽剂比较剂型不一，给药途径不同，生物利用度不同。药剂与疗效之间的关系十分密切，它取决于多种因素，但对药物吸收的影响最大。药物吸收由快到慢依次是静脉＞吸入＞肌肉＞皮下＞直肠或舌下＞口服＞皮肤。本发明的药剂通过肌肉吸收，而痛痹宁搽剂通过皮肤吸收，可见本发明的注射液生物利用度远高于痛痹宁，而且它们组方不同，功效上有区别。痛痹宁搽剂由制马钱子等15种中西药组成，适应于风湿、类风湿、肩周炎、骨质增生、扭伤及各种劳损引起的局部肿痛，本发明的注射液由细辛、吲哚美辛组成，适应于痔漏、肿瘤及其他手术后的疼痛、头痛、牙痛、风湿关节痛等。细辛挥发油与吲哚美辛分别初乳后混合，再制成微囊，这也符合微囊制备工艺的一种方法，即药粉分散于植物油中，并且细辛挥发油有消炎镇痛作用，它和吲哚美辛组方制剂，以取长补短，增强协同作用。
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
取细辛挥发油8ml用阿拉伯胶初乳4分钟；吲哚美辛12g，用明胶研磨6分钟后两者混合成乳剂，再用加稀醋酸调PH4，置45℃水浴中搅拌呈凝聚囊，加40℃水3倍量在45℃水浴内继续搅拌30分钟，稀释凝聚囊置水浴中搅拌至20℃～18℃，加固化剂用氢氧化钠调PH8，继续搅拌一小时，置冰箱24小时后取出滤干，用蒸馏水适量洗微囊至无固化剂气味即得中间体，然后用提取挥发油后的芳香水、4.5ml苯甲醇配液，注射用水调整450ml再灌封、灭菌、检查、成品入库。


本发明涉及一种用于镇痛(缓释)注射液,特别是关于一种镇痛注射液的配方及制备工艺。它由中药“细辛”和西药“吲哚美辛”一起制成微囊注射液。其制备工艺是:它以阿拉伯胶—明胶为囊材,将“细辛”和西药“吲哚美辛”采用相分离—复凝聚法制成微囊,再配制成注射液。其配比是:细辛挥发油6ml－10ml、吲哚美辛8g－14g。这种镇痛(缓释)注射液止痛效果好,止痛时间长,无成瘾性和任何毒副作用。