专利名称：一种治疗子宫肌瘤的中药制剂及其制备方法子宫肌瘤又称子宫纤维瘤，是女性生殖系统最常见的良性肿瘤，生育期妇女发病率约为25%，在女性所有良性肿瘤中约占51. 87%，由其引起的疼痛、炎性肿胀等是其常见并发症。其最常见的临床症状为子宫出血，下腹疼痛和痛经，压迫症状，阴道分泌物增多， 贫血，甚至造成不孕，严重地影响着妇女的身体健康和日常生活工作，如不及时治疗，有可能转变为恶性肿瘤。目前对于子宫肌瘤的病因和发病机制复杂，经典的研究认为子宫肌瘤是一种卵巢性激素依赖性良性肿瘤，雌激素在其发生中起关键作用，雌激素的过度作用促进了子宫肌瘤的发生发展。临床上对子宫肌瘤的治疗一般采用米非司酮、雄性激素、雷公藤多甙等药物和手术治疗，以上药物治疗后子宫肌瘤虽有缩小，但副作用大，通常会影响人体内部正常的激素分泌水平，破坏人体正常生理平衡，出现不同程度的男性化特征，停药后肌瘤又重新生长，最终难以彻底得到根治。手术治疗的效果好，然而手术治疗给患者带来较大的创伤，延长恢复期，患者接受能力差。祖国医学把子宫肌瘤包括在“癥瘕”、“带下”、“崩漏”等疾病中，中医认为其病机为气滞、血瘀、痰湿，七情太过，肝失条达，冲任失调等原因。中医对子宫肌瘤的治疗，以破血消坚，理气化滞为主要法则，在化瘀的基础上必须疏肝理气，调理冲任，以治其本。由于人们对中医药理论精华的重新再认识，用中医药的方法来解决子宫肌瘤问题越来越受到重视，中药在子宫肌瘤治疗上，有以下优势1.治疗效果显著；2.无毒副作用；3.无手术创伤；4.患者恢复快。因此，用中医药来解决临床上子宫肌瘤问题已成为发展的新动向，能够达到标本兼治，副作用小的绝对优势，对此类药物的研制与开发有着广阔的发展前景。介于此，我们先后申请了发明专利并获得了授权，申请号为02153455. 1专利申请文件中，主要是从制剂处方，剂型制备工艺等方面的保护，本发明是在此基础上进行大量的实验研究，以进一步完善工艺制备方法，提高药物稳定性和生物利用度为目的，而创造性的研制成功的一种治疗子宫肌瘤的中药制剂。
本发明的目的在于提供一种起疗效优越、制备工艺更加科学合理、质量稳定的治疗子宫肌瘤的中药口服制剂。本发明制备出来的药物经过相应的药效学试验研究，结果表明该中药制剂疗效稳定、有效、可靠。本发明技术方案是由下述工艺制备而成A.原料组成牡蛎210份，制香附1 份，三棱64份，莪术64份，土鳖虫64份，党参64份，白术64份，吴茱萸64份，白花蛇舌草210份，仙鹤草1 份，牡丹皮1 份；B.将上述A中11味中药原料，按下述步骤操作(1)取处方量的制香附、牡丹皮、白术、吴茱萸加水浸泡，水蒸气蒸馏提取挥发油后，收集挥发油，并用适量环糊精包合或溶剂溶解后备用，药液滤过后备用，药渣留用；(2)取(1)中药渣与处方量的白花蛇舌草、仙鹤草、党参加水，并调节水液ρΗ值 4. 5-6. 5，加热提取，提取两次，合并提取液，滤过，与(1)中滤液合并后，加入乙醇使含醇量达70% -90%，冷藏后离心分离，上清液浓缩回收乙醇至无醇味，并干燥粉碎后备用；(3)取处方量的三棱、莪术、牡蛎、土鳖虫粉碎成细粉备用；(4)将O)、(3)中细粉混合均勻，加入挥发油包合物或挥发油溶液及适宜辅料制备成各种口服剂型。上述口服剂型为丸剂、颗粒剂、片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液体制剂；其中优选为硬胶囊剂。本发明技术方案具体是由以下步骤制备而成(1)取处方量的制香附、牡丹皮、白术、吴茱萸加8-12倍量水浸泡0. ^!_2h，水蒸气蒸馏2- 提取挥发油后，收集挥发油，并用2-6倍量β -环糊精包合或溶剂溶解后备用，药液滤过后备用，药渣留用；(2)取(1)中药渣与处方量的白花蛇舌草、仙鹤草、党参加水8-12倍量，并调节水液PH值4. 5-6. 5，加热提取，提取两次，每次lh，合并提取液，滤过，与(1)中滤液合并后，加入乙醇使含醇量达70%-90%，冷藏12-3 后离心分离，上清液浓缩回收乙醇至无醇味，并干燥粉碎成80-120目细粉后备用；(3)取处方量的三棱、莪术、牡蛎、土鳖虫粉碎成80-120目细粉备用；(4)将O)、(3)中细粉混合均勻，加入挥发油包合物或挥发油溶液及适宜辅料制备成各种口服剂型。本发明优选技术方案是由以下步骤制备而成(1)取处方量的制香附、牡丹皮、白术、吴茱萸加10倍量水浸泡0. ，水蒸气蒸馏池提取挥发油后，收集挥发油，并用4倍量β-环糊精包合或溶剂溶解后备用，药液滤过后备用，药渣留用；(2)取(1)中药渣与处方量的白花蛇舌草、仙鹤草、党参加水10倍量，并调节水液 PH值5. 5，加热提取，提取两次，每次lh，合并提取液，滤过，与(1)中滤液合并后，加入乙醇使含醇量达80%，冷藏24h后离心分离，上清液浓缩回收乙醇至无醇味，并干燥粉碎成100 目细粉后备用；(3)取处方量的三棱、莪术、牡蛎、土鳖虫粉碎成100目细粉备用；(4)将O)、(3)中细粉混合均勻，加入挥发油包合物或挥发油溶液及适宜辅料制备成各种口服剂型。本发明技术方案在实际的研究过程当中，相比于在先申请的专利02153455. 1，主要具有以下创造性的有益技术效果1.药材的提取、纯化和成型研究A.本发明的中药制剂由牡蛎、制香附、三棱和莪术等11味中药材组成，其组方精简得当；其中香附、牡丹皮、白术、吴茱萸四味药材中含有大量的挥发油类和水溶性有效成分，因此，先将其进行水蒸气蒸馏法提取挥发油后，并采用β -环糊精包合或其它适宜的溶剂溶解后加入药物中，以保证其稳定性和后续工艺的可操作性。水溶液留用，然后将药渣与白花蛇舌草、仙鹤草、党参一起进行再次水提。这样既可以减少操作步骤，又能尽可能地提取各种不同理化性质的有效成分，同时还达到提高提取效率的作用。B.本发明的中药制剂处方中，以牡蛎为君药，具有化痰软坚，敛阴潜阳，止汗涩精之功效。另外，牡蛎质地坚硬，吸水性较差，但纤维性弱，易于粉碎，因此考虑到最大限度的发挥其功效，所以我们将之粉碎成细粉入药；同理，根据三棱、莪术、土鳖虫3味药材的物理特性，也适合直接打粉入药，三棱、莪术质地坚硬，煎煮提取吸水性差，但粉性较大，易于粉碎；土鳖虫属于动物药，较为稀贵，加热提取动物蛋白易遭到破坏，因此适合研末。此外，还能够起到“药辅合一”的作用，充分体现了中药制剂制备的灵活度和创新性。C、由于白花蛇舌草含有车叶草甙酸、去乙酸基车叶草甙酸、齐墩果酸等；仙鹤草含有鞣花酸、鹤草酚、没食子酸、咖啡酸等；党参含有三萜类化合物、香草酸、烟酸等多种有机酸类物质，因此采用一定PH值的酸水提取效率较高，能充分游离有机酸。2.临床应用研究由于本发明内容是在申请号为02153455. 1基础上改进而来，因此我们在临床研究阶段重点考察与该公开技术方案的对比。由于两者处方组成及比例相同的中药制剂制备工艺，本着平行、合理、节约的对比实验原则，我们在研究中摒除剂型不同带来疗效不同的必然干扰，仅比较二者在药材提取纯化工艺中的药效差异，即分别将二者均按照各自的提取工艺方案制成干膏粉然后灌装胶囊服用的方式进行比较，本发明药物制备以优选技术方案为代表进行研究，具体内容如下一、资料与方法1. 一般材料选择2009年1月 2010年12月在西安步长医院就诊的病例，根据临床症状、妇科检查及B超、CT检查诊断为子宫腺肌病患者180例，年龄观-55之间，临床症状主要以月经量过多、疼痛、血崩漏下不止、带下增多、坠胎、小产、不产等。所有患者妇科内诊检查，子宫体均较正常大。B超或CT检查均有子宫均勻增大，部分患者有子宫肌瘤，诊刮病理回报均排除无癌病变。所有患者治疗前曾用中药或西药间断治疗过，效果不佳。患者均无全身疾患，肝肾功能正常，不孕患者未发现其他原因不孕。2.药物2. 1本发明药物⑴取制香附U8g、牡丹皮U8g、白术64g、吴茱萸64g加10倍量水浸泡0. 5h,水蒸气蒸馏3h提取挥发油后，收集挥发油，并用4倍量β -环糊精包合或溶剂溶解后备用，药液滤过后备用，药渣留用；( 取药渣与白花蛇舌草210g、仙鹤草126g、 党参64g加水10倍量，并调节水液pH值5. 5，加热提取，提取两次，每次lh，合并提取液，滤过，与(1)中滤液合并后，加入乙醇使含醇量达80%，冷藏24h后离心分离，上清液浓缩回收乙醇至无醇味，并干燥粉碎成100目细粉后备用；C3)取三棱64g、莪术64g、牡蛎210g、土鳖虫64g粉碎成100目细粉备用；(4)将0)、(3)中细粉混合均勻，加入挥发油包合物及适宜辅料灌装胶囊，0. 4g/粒。2. 2申请号为02153455. 1药物取三棱64g、莪术64g、制香附U8g、牡丹皮128g, 粉碎成细粉备用；取牡蛎210g、土鳖虫64g、白花蛇舌草210g、仙鹤草U6g、吴茱萸64g、党参64g、白术64g，加水煎煮2次，第一次煎1. 5小时，第二次煎1. 0小时，滤过，合并滤液，减压浓缩成清膏，加乙醇使含醇量达50%，冷藏M小时，滤过，滤液减压回收乙醇，并继续浓缩成稠膏，与上述细粉搅勻，真空干燥，干膏粉碎，加入与本发明药物相同的辅料灌装胶囊， 0.知/粒。3.治疗方法将患者分为三组，分别为空白对照、本发明药物组及申请号为 02153455. 1药物组，空白对照组患者不服用任何药物及其它治疗，仅正常休息工作及饮食。 其余两组患者于就诊明确诊断后均给予口服药物胶囊治疗，于月经期干净后第1天开始服用，饭前半小时口服，每天2次，4粒/次，连服30d，每次30d为一疗程，一个疗程后复查，根据病情变化决定第2、3疗程。4.观察指标治疗1、2、3个月后，观察以下指标⑴月经情况记录月经周期、经期、经量情况，其中以卫生巾量来比较月经量的变化。( 痛经程度及疗效判断采用国际通用的慢性疼痛分级问卷法。根据问卷所得计算其疼痛强度3(0 100分)，影响活动程度(0 100分)，活动力丧失为(0 6点)，按以下标准分级①0级疼痛强度为0，活动能力丧失为0 ；②1级疼痛强度< 50，活动能力丧失< 3点；③2级疼痛强度> 50，活动能力丧失< 3点；④3级，活动能力丧失为3点或4点，不论疼痛强度；⑤4级活动能力丧失为5点或6点，不论疼痛强度，评级越高，表示痛经越重。痛经疗效判断标准①完全缓解治疗后痛经症状完全消失；②明显缓解治疗后疼痛评级降低2个级别以上(包括2 个级别)，但痛经未完全消失；③部分缓解治疗疼痛评级降低2个级别以内；④无效治疗后疼痛评级无降低；⑤复发治疗后痛经一度缓解或消失；后又出现程度同前。( 子宫体积大小，盆腔超声检查测定子宫体积大小，计算公式为(cm3) = 0.523XaXbXC(a、b、C分别代表子宫的三维径线半径)。⑷血清CAim测定，采用放射免疫法测定血清CA125，以血清 CA125 ^ 35Ku/L为阳性判断标准。(5)卵泡发育及妊娠情况对子宫腺肌病合并不孕患者于月经后第10天开始用超声监测卵泡发育情况，并统计妊娠率。二、结果1.月经情况患者服用药物1 2个月后月经周期逐渐恢复正常，月经期明显缩短，月经量明显减少[卫生巾规格(30X10cm)]，与空白对照组比较，均有显著性差异，同时两组用药组对比，本发明组在月经量减少方面的治疗比申请号02153455. 1组更有优势，达到显著性差异，结果见表1。表1患者治疗前后月经变化情况本发明涉及一种治疗子宫肌瘤的中药制剂及其制备方法，由牡蛎210份，制香附128份，三棱64份，莪术64份，土鳖虫64份，党参64份，白术64份，吴茱萸64份，白花蛇舌草210份，仙鹤草126份，牡丹皮128份作为原料，按照一定的工艺进行提取纯化后，与药剂学上可接受的辅料而制成的一种中药制剂。本发明所述的中药制剂具有制备工艺简单可行、安全有效、药理药效作用显著的特点。